伊伐布雷定杂质的合成

介绍

伊伐布雷定杂质的化学式为C27H35ClN2O6，外观为淡黄色粉末。它是伊伐布雷中的杂质成分。

伊伐布雷定杂质

合成

于500ml三口瓶，加入3mol/L盐酸水溶液(100ml) ，室温搅拌下缓慢分批加入盐酸伊伐布雷定(10g) ，体系逐渐溶清。加毕，60℃搅拌反应4小时。原料反应完毕，用碳酸氢钠固体调节反应液pH到7 ，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析湿法上样，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝80:1去洗脱，富集洗脱液，浓缩得油状物，用1mol/L盐酸调PH至4‑5之间，冻干得式I化合物的盐酸盐1.9g，纯度： 97.42％。水相加甲醇析出大量固体，过滤无机盐，浓缩母液，柱层析湿法上样，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝5:1去洗脱， 富集洗脱液，浓缩，冻干得化合物伊伐布雷定杂质2.1g，纯度：99 .07％。

下游产品

盐酸伊伐布雷定(lvabradine HCl)，化学名为7 ,8‑二甲氧基‑3‑(3‑[[(1S) (4 ,5‑ 二甲氧基苯并环丁烷‑1‑基)甲基]‑甲氨基]丙基)‑1,3,4,5‑四氢化‑2氢‑苯并氮杂卓‑2‑酮盐酸盐，盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定杂质的下游产品。盐酸伊伐布雷定是首个If电流抑制剂，是一种高度特异性的If通道阻滞剂。它从细胞的“内部”进入开放的If通道的核心，到达作用结合位点，阻止If离子跨膜流动，并减慢舒张期。自动去极化率降低了If离子电流依赖性舒张去极化斜率，延长了窦房结中两个动作电位之间的间隔，减慢了窦房结的自主性。伊伐布雷定的阻断作用与浓度和电压梯度有关。在正常生理体液环境下，伊伐布雷定带有正电荷，与处于去极化状态的透明离子产生静电相互作用嵌入结合位点。在超极化状态下，伊伐布雷定的流出被消除。伊伐布雷定也表现出明显的依赖性，即If开闭频率越快，心率越快时伊伐布雷定的阻滞作用越强。伊伐布雷定主要用于伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。

参考文献

[1]郑祖爽,梁飞,宋启义,等.一种伊伐布雷定杂质的制备方法[P].北京市:CN202111407318.8,2023-05-26.