伊伐布雷定杂质的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸伊伐布雷定（Ivabradinehydrochloride），由法国施维雅公司（Servier）研制，2006年在爱尔兰首批上市，临床上用于对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗，目前在我国还处于上市前审批阶段。现有文献公开了四种伊伐布雷定的制备方法，在工艺路线选择研究实验过程中，申请人发现，不管是依据以上公开的四种制备方法，还是依据自研工艺，在最终的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的杂质-伊伐布雷定杂质对照品，其产生无法通过制备工艺的优化选择而避免。不仅如此，伊伐布雷定杂质还具有光敏性，在随后的制剂稳定性实验中发现，随着实验进程，该杂质含量明显增加，为制剂成品中含量的杂质，其对最终出厂药品的安全有效性有着至关重要的影响。

制备方法^[1]

伊伐布雷定杂质对照品制备如下：

1）化合物Ⅲ的制备

在500mL二氯甲烷中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）50g（0.3mol），草酸30g（0.33mol），DCC138g（0.67mol），搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g，收率73%。

2）化合物Ⅲ的制备

在500mLDMF中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）50g（0.3mol），草酸30g（0.33mol），TBTU215g（0.67mol），搅拌反应3h。反应结束后，将反应液倒入2L纯化水中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用乙酸异丙酯重结晶，得到类白色固体7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ40g，收率60%。

3）化合物Ⅴ的制备

在500mLDMF中，加入7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g（0.208mol），叔丁醇钾30.4g（0.269mol），搅拌0.5h后，加入(S)-3-氯-N-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g（0.222mol），保温搅拌反应24h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取（200mL×2），有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ104g，收率85%。

4）化合物Ⅴ的制备

在500mLDME中，加入7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g（0.208mol），(S)-3-氯-N-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g（0.222mol），三乙胺27.2g（0.269mol），保温搅拌反应32h。反应结束后，将反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌5min后，加入二氯甲烷萃取（200mL×2），有机相用纯化水洗涤后，加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤，减压浓缩至干，即得(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ97g，收率79%。

5）伊伐布雷定杂质对照品的制备

在500mL乙腈中，加入(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ104g（0.216mol），滴加氯化氢异丙醇溶液，保温搅拌析晶3h，离心，减压干燥，得类白色固体(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1，2(3H)-二酮Ⅰ71g，收率63%，HPLC纯度检测值为98.87%.

主要参考资料

[1] CN201410134746.1一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法