(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯的制备与烯基化反应

(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯，英文名为3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-ylphosphonic acid，常温常压下为白色固体粉末，具有较差的化学稳定性，它可在碱性条件下和醛类物质发生缩合反应得到相应的烯烃衍生物，该物质主要用作医药化学中间体，它是药物分子奥拉帕尼的关键合成原料，在药物分子奥拉帕尼的生产与纯化领域有一定的应用。

制备方法

图1 (3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯的制备方法

将金属钠（525mg, 22.7 mmol）溶解在干甲醇（30ml）中，制备一种新鲜的甲醇钠溶液。将二甲基亚磷酸酯（1.8 ml, 20 mmol）加入所得的甲氧钠溶液中，温度为0°C。继续搅拌20分钟，搅拌溶液中加入少量的2-羧基苯甲醛。将混合物加热至室温，将混合物搅拌4小时。向反应混合物中滴入甲磺酸，所得的反应混合物继续搅拌反应大约45分钟。将反应混合物在真空中进行浓缩处理以除去反应溶剂，留下白色残留物。用水（60 ml）萃取所得的残留物，然后用二氯甲烷（3 × 60 ml）萃取反应混合物。将有机馏分用盐水（2×60毫升）洗涤。用MgSO4干燥有机溶剂，过滤除去干燥剂并将滤液在真空下进行浓缩处理以除去有机溶剂，所得的剩余物用乙醚（2 × 20 ml）洗涤去除杂质，结晶得到(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯。[1]

烯基化反应

图2 (3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯的烯基化反应

将胡椒醛（5mmol， 1.0当量），(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯（5.5 mmol， 1.1当量）和无水异丙醇（30ml）加入100ml圆底烧瓶中。然后往上述反应混合物中缓慢地加入碳酸铯（6mmol， 1.2当量），将所得的反应混合物在室温下搅拌一夜。然后将反应混合物在真空下蒸发溶剂以除去有机溶剂，然后往上述反应混合物中缓慢地加入水（80 mL），在室温下将混合物大力搅拌30分钟。然后真空过滤并用水、乙醚和己烷清洗滤饼即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Bowden, Gregory D.; et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2021), 19(32), 6995-7000.

[2] Lan, Chunling Blue ; et al, European Journal of Organic Chemistry (2024), 27(12), e202400071.