来那度胺在血液恶性肿瘤中的应用

来那度胺是沙利度胺的一个重要衍生物，是新基 （Celgene）公司研发的第2代口服的免疫调节药物。来那度胺邻苯二酰环上C4位的氨基使得其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用；而且相比沙利度胺，其临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，对多种血液病和实体恶性肿瘤都有作用。

美国食品和药物管理局（FDA）于2005年12月批准其用于骨髓异常增生综合征（MDS）的治疗，2006年6月批准其应用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗，2013年3月批准其用于套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗。

中国食品药品监督管理总局于2013年1月批准其用于经过至少一次治疗后MM患者的治疗，未来中国的医生必会有更多的机会使用来那度胺，故就其目前应用现状综述如下。

一、作用机制

来那度胺30%与血桨白蛋白结合，2/3原型经肾脏排出，清除半衰期为3h。其作用机制有以下几个方面：（1）通过抑制细胞间黏附分子，降低MM细胞与基质 细胞之间的的黏附；（2）通过抑制血管内皮细胞以及成纤维细胞生长因子抑制血管生成；（3）阻断白细胞介素（IL）-6，IL-1β，肿瘤坏死因子 α（TNFα），这些细胞因子在MM细胞的增殖、生长以及耐药、血管新生中扮有重要角色；（4）通过增加IL-2以及γ干扰素（IFNγ），刺激自然杀伤 （NK）细胞的细胞毒免疫效应；（5）抑制破骨细胞活化；（6）对骨髓瘤细胞的直接抗增殖作用，保护正常B细胞免于凋亡，使得正常骨髓得以恢复。

来 那度胺在抑制TNFα调解细胞因子、刺激T细胞增殖、增加IL-2以及IFNγ产生等方面的效应比沙利度胺强200~50000倍，但其抑制血管生成的作 用弱于沙利度胺。Cereblon是细胞内的一种蛋白，沙利度胺与Cereblon结合后致畸，近年来发现来那度胺以及沙利度胺的疗效亦主要依赖于骨髓瘤 细胞内Cereblon表达量的高低。

二、MM的应用

1.单药治疗难治/复发型MM：

在难治/复发型MM中来那度胺单药的疗效，部分缓解（PR）达20%~29%，未有明显的神经毒性。

2.联合地塞米松治疗难治/复发型MM：

2 项比较来那度胺联合地塞米松与单用地塞米松的m期试验（美国的MM-009和欧洲的MM410）结果相似。MM-009中在联合用药组的PR以上疗效为 61%，完全缓解（CR）率为15%；在单用地塞米松组的PR以上为20%，CR率为2%；中位疾病进展时间（TTP）在联合用药组明显长于单用地塞米松 组，在联合用药组为11.1个月，在地塞米松组为4.7个月；总体生存（0S）率在联合用药组为30个月，在地塞米松组为20个月；且有42%的地塞米松 组患者最终交叉进人联合用药组。

经 过亚组分析后发现在既往接受过沙利度胺治疗的患者其疗效稍差，在没有接受过沙利度胺的患者接受来那度胺联合地塞米松的总有效率为65%，而在接受过沙利度 胺治疗的患者有效率为54%，中位TTP也短，在没有接受过沙利度胺的患者接受来那度胺联合地塞米松的TTP为14.2个月，而在接受过沙利度胺治疗的患 者TTP为8.5个月。

早 期应用TTP为18个月，而在晚期应用TTP为10个月。联合地塞米松治疗可以克服13q-以及t（4；14）带来的不良预后，无论是年轻患者还是75岁 以上的老年患者，他们之间的总有效率、无进展生存（PFS）率和0S率的差异均无统计学意义，提示该方案在老年患者中的可行性。

在中国难治/复发型MM患者中MM以21试验结果显示，疗效与毒副作用与欧美报告结果相近，药代动力学的研究也显示与欧美患者无明显差。

3.其他联合方案治疗难治/复发型MM：

与其他药物的联合应用显示了来那度胺的更佳疗效，例如与阿霉素、地塞米松组成的RAD方案，与脂质体阿霉素、长春新碱、地塞米松组成的R-DVD方案，与硼替佐米、地塞米松组成的RVD方案以及与环磷酰胺、地塞米松组成的RCD方案。

CS1 是骨髓瘤细胞表面的糖蛋白，抗CS1的单抗单独使用仅有26%患者达到疾病稳定，而与来那度胺联合使用后，其疗效明显提高，PR以上的疗效可达94%，这 与来那度胺在免疫调节方面的巨大作用不无关系，在增加NK细胞以及细胞毒性T细胞（CTL）活性的同时，增加了单抗类药物的抗体依赖介导的细胞毒 （ADCC）作用。

4.联合方案治疗初治MM：

常用的联合方案有来那度胺联合小剂量地塞米松（Rd）、来那度胺联合马法兰和泼尼松以及RVD等，尤以RVD疗效为强（表1）。

5.对移植的影响：

Mazumder 等的研究入组了来自2个中心经来那度胺的28例患者，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）10mg/kg或联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF）动员后，40%（8例）患者未能采集到足够数量的CD34+细胞（2X10^6/kg），其中2例随后使用C X R4措抗剂AMD3100联合G-CSF再次采集亦失败。

与Kumar等的不同，在接受少于6个疗程来那度胺也有采集失败者。这些患者随后使用环磷酰胺联合G-CSF采集成功，故推荐应用过来那度胺的患者移植前使用环磷酰胺作为动员方案。

在此之前，Kumar等也发现与VAD相比，来那度胺会影响CD34+细胞的采集，包括CD34+细胞的平均采集量和第1天采集量，但只要采集到足够量的CD34+细胞，不影响其植入。因此，推荐准备进行移植的患者不要使用超过6个疗程的来那度胺。

6.不良反应：

来 那度胺的不良反应明显少于沙利度胺，尤其是周围神经病变以及致畸。少见便秘、嗜睡等沙利度胺常见的不良反应，但骨髓抑制多见，MM-009试验中来那度胺 联合地塞米松3~4级中性粒细胞减少的比例为41.2%，在MM-010试验中为29.5%，中性粒细胞减少发生率约为血小板下降发生率的3倍，一般在治 疗后的前3个疗程出现，随着疗效的呈现，骨髓抑制可逐渐得以缓解，中性粒细胞减少或血小板减少可通过减量及使用刺激因子、血小板输注来治疗。

既往接受过自体造血干细胞移植的患者3~4级中性粒细胞和血小板减少的发生率更高。推荐在应用来那度胺的患者中常规监测血常规。

MM- 009以及MM-010试验中深静脉血栓的发生率在联合用药组为11.4%~14.7%，在单用地塞米松组为3.4%~4.5%，故建议在使用来那度胺联 合地塞米松治疗患者中常规抗凝治疗，但在中国MM-021试验结果显示联合用药组的血栓发生率较低，仅为0.5%，这与中国人的血栓发生率较低、试验中所 有患者进行常规抗凝有关。

其他少见的副作用可见如低钠血症、低血压、乏力和皮疹。由于来那度胺通过肾脏有排泄，同时临床研究也显示肾功能不全患者发生肾毒性不良反应的频率更高，因而推荐根据肌酐清除率来调整来那度胺的剂量。

三、在MDS中的应用

MDS 为一组异质性疾病，其中5q-综合征占10%-15%，其特点为女性多见，细胞遗传学检査单独出现5q-，巨核细胞数目正常或增多，巨核细胞形态分叶减 少，骨髓中髓系原始细胞<5%，原始细胞中无棒状小体（Auer’s小体），外周血以贫血为主，常伴血小板增多，5年白血病转化率近年来的报道为 20%。

微 小RNA中的miR-145以及miR-146a位于5号染色体CDR（common deleted region）的远端，5号染色体长臂的缺失可导致miR-145以及miR-146a的表达下降，激活mi-145以及mil-146a所抑制基因，这 些靶基因包括TIRAP以及TRAF6，在免疫活化中起非常重要的作用，除此之外，5号染色体长臂上的其他基因如RPS14等也在该病的发生中起到一定作用。

5q- 综合征患者早期可以使用促红细胞生成素，但有效时间常不超过1年，来那度胺在此类患者中显示了独特的疗效，单药5~10mg/d，有效率可达 76%-83%，45%的患者可达到完全细胞遗传学缓解，起效时间4.0~11.5周，疗效持续时间115周，而在正常核型MDS中的有效率为57%，在 有其他细胞遗传学异常的MDS中的有效率为12%，且使用来那度胺患者具有良好的生活质量。

使 用来那度胺后，可以检测到CDR区的SPARC基因表达增加，SPARC可减少与基质细胞的黏附、并具有抗血管新生以及抗凋亡的作用，来那度胺还可直接抑 制Cdc25C，使5q-细胞阻断于G2/M期并凋亡，来那度胺对其他一些细胞周期调节蛋白如PP2Ac的间接作用可使P53表达增加。

但是，即使在获得完全细胞遗传学缓解的患者中依然会存在CD34+CD38CD90+5q-的干细胞，这将成为对来那度胺耐药并复发的根源。

在其他高危MDS以及非5q-的低危MDS中的结果不尽如人意，增加剂量的研究目前正在进行，在高危患者中与阿扎胞苷合用的研究正在进行，18例高危MDS的研究显示两药联用可有44%的CR率和67%的总有效率。

与MM同，MDS使用来那度胺后深静脉血栓的发生率低于MM，在10mg组深静脉血栓的发生率为2.7%-5.8%、，5mg组为1.4%，安慰剂组为1.5%、。中性粒细胞缺乏以及血小板减少主要在前8周内，在用药后第1周内尤其需要密切监测血常规。

急 性髓性白血病（AML）转化更多是由于疾病本身因素而非来那度胺，例如治疗前骨髓中原始细胞数以及除5q-之外附加其他细胞遗传学异常，此外，红细胞输注 依赖也是独立于细胞遗传学以及原始细胞数的白血病转化因素，而来那度胺在MDS的几个试验如MDS-003、MDS-004入组条件即血依赖，可是来那度 胺MDS用血病转化率较高的原因。

在 重新分析MDS-003和MDS-004的所有输血依赖者果发，使用来那度胺组2年和5年的白血病转化率分别为7%和23%，而对照组2年和5年的白血病 转化率为12%和20%，除了AML之外的第二肿瘤发生率为2.6%，与同一年龄的普通人群2.1%相比差异无统计学意义。

四、在淋巴瘤中的应用

1.在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的应用：

由 于其免疫调节作用，尤其对NK细胞功能的增强，可以增强单抗类药物的细胞毒依赖的杀伤作用以及补体依赖杀伤作用。在难治/复发DLBCL单药或与利妥昔单 抗联用（R2：R+R）显示一定疗效，在23例多次复发的老年患者中，联合使用来那度胺20mg/d，21d，利妥昔单抗375mg/m2，28d为1个 周期，共行4个周期后部分患者进人来那度胺的维持治疗，结果CR率35%，8%患者疾病稳定。

在生发中心来源的DLBCL中疗效优于4生发中心来源DLBCL，总有效率分别为53%和9%。而在一线R2+CH0P（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案中，总有效率为100%，74%患者获得CR，其余26%获得PR。

2.在慢性淋巴细胞白血病（cll）中的应用：

在 Ⅱ期难治/复发CLL患者中，来那度胺单药10mg/d可获得47%的总有效率和9%的CR率，有趣的是在11q-和17p-患者中疗效相同，且与其他患 者的疗效未见差异，提示可能在高危CLL中有效。另有研究表明来那度胺的使用会使CD20抗原内化而造成抗原表达的下降，故在CLL中利妥昔单抗应该在来 那度胺之前使用，而且应序贯使用而非同时使用。

3.在霍奇金淋巴瘤中的使用：

Bb等在难治/复发霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期研究显示，24例可评估疗效患者中，11例PR，8例疾病稳定。部分患者在使用过程中出现肿瘤局部炎症反应加重的现象，表现为肿瘤增大伴有疼痛，可能与细胞因子的释放有关，非留体消炎药或是麻醉剂可缓解症状。

4.在套细胞淋巴瘤中的应用：

15 例难治/复发套细胞淋用单药来那度胺20%者可获CR，33%获得PR，疗效持续时间为13.7个月，中位无疾病进展生存期5.6个月，获得疗效患者中包 括自体造血干细胞移植后复发患者以及使用硼替佐米后复发患者。使用R2的44例难治/复发套细胞淋巴瘤患者中36%获得CR，20%获得PR。

在其他低度恶性淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤中也有各种临床研究在进行，可以想见在与不同药物组合过程中会出现许多新方案，亦将进一步提高淋巴瘤的缓解率以及生存率。

总之，由于来那度胺抑制血管新生和广泛的免疫调节作用以及在MM、MDS以及淋巴瘤中获得的研究结果，未来该药必将在血液恶性肿瘤乃至良性疾病中起到越来越广泛的作用，也会为多种血液疾病的治疗带来革命性的改变。