来那度胺临床应用现状

来那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物，属第二代免疫调节药物，其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的抑制血管生成、杀伤肿瘤细胞及免疫调节作用，还可改变肿瘤细胞生长的微环境。自2005年FDA批准上市以来，来那度胺的适应症不继扩大，目前已被批准用于治疗骨髓增生异常综合症、曾治疗过的成人多发性骨髓瘤、复发或进展的套细胞淋巴瘤、曾治疗过的成人滤泡淋巴瘤和边缘区淋巴瘤、初诊的多发性骨髓瘤及自体造血干细胞移植后的维持治疗等。然而，临床工作者也在不断地探索来那度胺对其它病种的治疗作用。我们有理由相信，随着临床实践的深入，其适应症还将会继续扩大。有鉴于此，本文就来那度胺临床应用的现状作一综述。

01.血液系统疾病的应用

1、多发性骨髓瘤(MM)

MM是来那度胺最主要的适应症。早期主要与地塞米松联合组成两药方案(Rd)，在初诊患者诱导治疗4程或以上，可取得26-60.8%的很好的部分缓解以上的反应(≥VGPR)，在复发难治患者中，也能获得46.3-72.5%的总有效率(ORR)【1-14】。为进一步提高疗效，在Rd基础上，再联合其它一种或两种药物，如蛋白酶体抑制剂、各种单抗、环磷酰胺、脂质体阿霉素等，组成多种三药或四药方案，用于初诊或复发难治MM的诱导治疗，即使在复发难治患者中，大多数方案仍可取得50%以上的ORR【15-54】。来那度胺单药虽然也可用于诱导治疗，但大多数研究中心将它作为维持治疗药物，可以明显延长缓解期或生存时间【55-64】。

2、套细胞淋巴瘤(MCL)

2018年Ruan等【65】报道，36例初诊MCL，给予12个疗程R2(来那度胺、利妥昔单抗)方案诱导，序贯以其中一种单药维持，36例中23例CR，10例PR，5年PFS 63.9%，5年OS 77.4%。RD方案诱导复发难治MCL，可获得52%的总有效率【66】。由来那度胺、利妥昔单抗和苯达莫司汀组成的BR2方案诱导4程，序贯以来那度胺和利妥昔单抗巩固2个疗程，再以来那度胺单药维持8-18周期，在新诊断的MCL中，CR率为64%，在复发难治MCL中，CR率为58%，显示出良好的治疗反应【67,68】。2018年Jerkeman等【69】报道了来那度胺联合利妥昔单抗和伊布替尼的IR2方案治疗复发难治MCL，也取得了56%CR、20%PR的满意效果。来那度胺单药诱导复发难治MCL的总有效率为33%-53%【70,71】。

3、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

在来那度胺和利妥昔单抗（R2)的基础上，联合其它药物组成多药方案，是近年来治疗DLBCL的普遍选择。新诊断的DLBCL以R2CHOP21方案进行诱导、巩固治疗，5年总生存率在70%左右【72】。2016年Martin等采用R2ESHAP方案治疗复发难治DLBCL，总有效率为78.9%【73】。R2ICE方案诱导治疗复发难治患者，CR率达60%【74】。在老年复发难治病例中，R2方案的CR率也能达到35%【75】。2020年Salles等报道了来那度胺联合新药tafasitamab治疗复发难治DLBCL，43%的病例获得CR【79】。

4、滤泡淋巴瘤(FL)

R2方案在新诊断FL中的CR率达到72%【80】，在复发难治FL中的CR率也有39%【81】。因此，R2方案已成为FL治疗的主流方案。对于高肿瘤负荷的初诊FL病例，可选用R2CHOP21方案，CR率可达74%【82】。2019年Morschhauser等报告，R2基础上联合新药obinutuzumab，诱导治疗复发难治FL，CR率38%，总有效率79%【83】。

5、边缘区淋巴瘤(MZL)

R2方案用于新诊断的晚期MZL，总有效率达93%，CR率70%【84】，在复发难治病例中也有较好的反应【85】。结外MALT型MZL，采用来那度胺单药治疗，也有较高的反应率【86】。

6、霍奇金淋巴瘤(HL)

有研究表明，来那度胺联合环磷酰胺(RC)治疗复发难治的经典型HL，疗效有限【87】。R2方案用于复发难治的结节型淋巴细胞为主型（NLP）HL，取得良好的反应，但仅为个案【88】。2019年BÖll等【89】的研究表明，来那度胺联合阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪(ARVD)治疗老年HL，总有效率达80%，值得进一步观察。还有个案报道，来那度胺联合塞来昔布治疗复发难治结节硬化型HL，3个疗程后获CR【90】。

7、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)

目前仅有来那度胺单药治疗复发难治ATLL的小样本病例研究，总反应率42%【91】。

8、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)

R2方案治疗复发难治CNSL，有较高的反应率【92】。将地塞米松整合到R2方案中（R2D），在初诊或复发难治CNSL中的疗效值得进一步观察【93】。2017年Cencini等【94】报道了1例中枢复发的DLBCL，采用来那度胺联合替莫唑胺治疗6个疗程后，获得部分缓解。

9、原发渗出性淋巴瘤(PEL)

目前仅有短疗程来那度胺单药治疗获得CR的两例报告【95，96】。

10、血管免疫母细胞性淋巴瘤(AITL)

对于复发难治的AITL，采用来那度胺单药治疗，或含来那度胺的联合方案治疗，均有获得缓解的报告【97-100】，但病例数有限，应进一步扩大病例进行观察。

11、蕈样霉菌病/Sezary综合症(MF/Sezary syndrome)

2019年Fountain等报告了1例复发难治的MF/Sezary syndrome患者，采用来那度胺联合派姆单抗治疗，5个月后接近CR【101】。单药来那度胺治疗复发难治的MF/Sezary syndrome患者，也有一定的疗效【102】。

12、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)

至今为止，仅有来那度胺单药治疗复发难治PTCL（非特指型）的病例研究，总有效率在22-30%【103,104】。

13、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)

目前仅有来那度胺单药治疗复发难治PTLD的个案报告【105,106】。

14、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)

目前仅有个案报告，治疗方案包含来那度胺、硼替佐咪(VR)或再加地塞米松(VRD)【107,108】，虽然例数少，但疗效较好，值得继续探索。

15、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)

虽然来那度胺现阶段批准的适应症中未包含CLL/SLL，但临床上超适应症使用于该病的治疗已有数年，且疗效较高。常与各种单抗如利妥昔单抗、ofatumumab或化疗药、皮质激素组成两药或三药联合方案，用于新诊断或复发难治的CLL/SLL。总的来说，新诊断患者的总有效率在80%以上，明显优于复发难治患者(50%左右)【109-119】。老年新诊断患者也可单用来那度胺进行诱导治疗【120】。

16、浆细胞白血病(PCL)

与地塞米松组成的RD方案诱导治疗原发PCL，共12疗程，随后继续来那度胺维持治疗，23例中3例CR，6例VGPR，8例PR【121】。也有报道，联合硼替佐咪和地塞米松组成VRD方案用于原发或继发PCL，部分病例获益【122,123】。

17、淀粉样变性(AL)

现有的研究均采用三药联合方案，可联合的药物有马法兰、地塞米松、硼替佐咪、伊沙佐咪、环磷酰胺和埃罗妥珠单抗等，治疗对象包括初诊或复发病例，VRD方案的总有效率最高(89%)【124】，其它方案的总有效率在60%上下【125-129】。含埃罗妥珠单抗的ERD方案仅有个案报告【130】。

18、华氏巨球蛋白血症(WM)

来那度胺联合利妥昔单抗(RR)诱导治疗初诊患者的总有效率50%【131】，单用来那度胺诱导复发难治病例，也有29%的总有效率【132】。

19、轻链沉积病(LCDD)

为数不多的个案表明，来那度胺联合地塞米松，加或不加环磷酰胺，均有一定疗效【133,134】。

20、冷球蛋白血症(Cryoglobulinemia)

两例患者RD方案治疗后获CR【135,136】，另一例因沙利度胺副作用而选用来那度胺维持治疗，病情稳定【137】。

21、骨髓增生异常综合征(MDS)

联合阿扎胞甘组成的AR方案治疗高危MDS，总有效率在69-72%【138-140】。2013年Dennis等【141】报道，先采用21天来那度胺单药治疗3程，再以RDAE(来那度胺，柔红霉素，阿糖胞苷，依托泊甙)联合方案诱导或巩固治疗2程，这一序贯方案在高危MDS中总有效率达44%，CR率22%。伴5q-的MDS和不伴5q-的低中危MDS，可用来那度胺单药诱导，单药方案也可用于二线诱导。单药治疗能获得30%左右的有效率【142-145】。

22、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)

目前的个案报道均以来那度胺单药治疗，疗效为部分缓解或分子学缓解【146-148】。

23、骨髓纤维化(MF)

2016年Chihara等【149】报道，来那度胺联合皮质激素治疗骨髓纤维化，贫血改善32%，脾大改善39%，总有效率35%。来那度胺联合鲁索替尼方案可获55%的总有效率【150】。单药方案也有较高的有效率【151，152】。

24、急性髓系白血病(AML)

来那度胺联合阿扎胞甘(RA)可用于老年初诊、老年难治、移植后复发和伴Inv(3)或t(3;3)的AML的诱导治疗，也可用于缓解后的维持治疗【153-157】。联合米妥蒽醌、依托泊甙和阿糖胞苷组成RMEC方案对复发的AML进行再诱导，CR率达34%【158】。低剂量RA方案(来那度胺、阿糖胞苷)可诱导老年、虚弱的AML患者达到缓解【159,160】。含来那度胺的微移植方案用于AML缓解后巩固治疗，序贯单药维持，可使部分病例生存期延长【161】。另有报道，来那度胺单药诱导治疗伴孤立的5q-或伴+13的AML，可获短时间的CR【162,163】。

25、慢性粒单细胞白血病(CMML)

2017年Sekeres等【164】报道，来那度胺联合阿扎胞苷诱导治疗CMML，总有效率为68%。来那度胺单药治疗伴或不伴5q-的CMML，可使部分病例血象改善【165,166】。

26、朗罕氏细胞组织细胞增生症(LCH)

对于复发难治的局灶性或多系统性LCH，采用RD方案治疗6个疗程，CR率达100%【167,168】。2012年Adam等报道，一例复发难治的多系统性LCH患者，给予RDE(来那度胺、地塞米松、依托泊甙)方案4个疗程后达PR，11个疗程后达CR，后行异基因造血干细胞移植【169】。

27、系统性肥大细胞增多症(SM)

2020年，Elmaagacli等【170】报道了一例SM患者，采用来那度胺联合埃罗妥珠单抗(ER)方案治疗2周，后桥接异基因造血干细胞移植，获部分缓解。

28、遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)

2009年Bowcock等报道了一例HHT患者，经RD方案治疗后，急性出血事件明显减少【171】。

29、Castleman病(CD)

2019年Cai等【172】报道一例多中心型CD患者，给予TRP(tocilizumab、来那度胺和强的松)方案治疗后达CR。2017年Zhou等报告了3例复发难治的多中心型CD病例，采用来那度胺联合R-COP样方案9-12个疗程治疗后，1例CR，2例PR【173】。

30、炎性贫血

至今为止仅有1例报道，经过低剂量长程的来那度胺单药治疗，获CR【174】。

31、获得性血友病

2019年Pfrepper等报道，一例复发难治的获得性血友病，经过10个疗程的来那度胺联合强的松治疗，获CR【175】。

32、POEMS综合症

RD方案对于新诊断的或复发难治的POEMS综合症有效，伴浆细胞瘤的病例也能改善症状【176-180】。另有2例采用RCP(来那度胺、环磷酰胺、强的松)方案治疗后获CR的个案报告【181,182】。

33、Rosai-Dorfman-Destombes 病（RDD病）

为数不多的个案报告表明，多疗程的RD方案治疗不能手术或复发难治的RDD有效【183-184】。

02.风湿免疫病的应用

1、皮肤红斑狼疮(CLE)

均以来那度胺单药治疗，从低剂量起步(2.5mg/d或5mg/d)，稳态剂量在10mg/d，疗程从数周至持续。虽然各研究的例数较少，但总体疗效明显，应进一步观察【185-189】。

2、白塞氏病(BD)

目前仅有来那度胺单药治疗的个案报告，具有一定疗效【190,191】。

3、难治性结节性瘙痒症(Prurigo Nodularis，PN)

检索到的文献均为个案报告。低剂量、长程的来那度胺单药治疗可使沙利度胺不耐受或无效的患者再次得到缓解【192-194】。

4、抗髓鞘相关糖蛋白神经病(抗MAG神经病，Anti-myelin associated glycoprotein neuropathy)

两篇个案报告【195,196】表明，来那度胺单药或联合地塞米松均可使病情得到改善。

5、硬化性粘液水肿(Scleromyxedema，SM)

虽然均为个案【197-199】，但报告显示来那度胺联合皮质激素或免疫球蛋白可使病情明显好转。

6、复杂性口疮(Recurrent oral aphthae)

2018年Ossorio-Garcia等【200】报告1例17岁青少年，患有难治的儿童时期发病的复杂性口疮，对一线药物反应不良和/或明显毒性。经过低剂量来那度胺单药治疗，症状很快缓解，治疗3年未见病情反复。

7、巩膜炎(Scleritis)

1例难治性巩膜炎病例，经过低剂量来那度胺长程治疗后，获得CR【201】。

8、难治性结节病(Sarcoidosis)

1例难治性肺结节病伴MDS的患者，经过来那度胺联合强的松、布地奈德长程治疗后，取得显著疗效【202】。

9、肉芽肿性唇炎(Cheilitis Granulomatosa)

低剂量单药治疗有效，个案【203】。

10、脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester disease，ECD)

6个疗程单药治疗后获CR，个案【204】。

11、坏死性黄色肉芽肿(necrobiotic xanthogranuloma，NXG)

 RD方案治疗12个月后达到CR，个案【205】。

03.非血液系统肿瘤的应用

1、前列腺癌

1例去势抵抗型前列腺癌病例，给予来那度胺联合地塞米松、塞来昔布治疗，病情稳定33个月【206】。2014年Nabhan等报道，化疗前来那度胺单药治疗去势抵抗型前列腺癌，总有效率63%【207】。对于转移性去势抵抗型前列腺癌，采用来那度胺、多西他赛、贝伐珠单抗和强的松(RDBP)方案治疗，使部分病例达到影像学PR【208】。

2、转移性黑色素瘤

2010年Hwu等【209】报道，一组转移性黑色素瘤病例，经过来那度胺联合达卡巴嗪治疗，该组病例的中位总生存时间达12.5个月。

3、多灶样上皮样血管内皮瘤(EH)

来那度胺单药长期使用后疾病稳定【210，211】。

4、转移性肾癌(RCC)

虽有单药治疗的病例观察，但疗效有限【212，213】。

5、肝癌

对索拉菲尼不耐受或使用索拉菲尼后出现疾病进展的晚期肝癌，单药来那度胺作为二线治疗，显示出一定疗效【214】。

6、结直肠癌

与贝伐单抗联合治疗晚期结直肠癌，总有效率接近40%【215】。

7、AIDS相关卡波氏肉瘤

单药治疗后部分病例有效【216】。

8、晚期大肠癌、鳞状细胞癌

来那度胺联合西妥昔单抗，治疗晚期大肠癌、鳞状细胞癌病例，可获得40.9%的临床获益率（CR+PR+SD)【217】。

04.其他疾病的应用

自闭症

2012年Chez等【218】报道，应用低剂量来那度胺单药治疗自闭症，相关化验指标得到改善，症状也有改善趋势。

结语

由于来那度胺具有多种作用机制，发挥“多面手”的功能，激发了人们尝试治疗新的病种的热情。人类社会的进步，总是遵循着这样一种规律，即先实践，后总结并上升至理论，再指导实践。来那度胺上市以来，大量超适应症的临床应用正是这一规律的体现。因此，随着临床工作者的不断实践，相信来那度胺的获批适应症也会不断增加，必将造福更多患者。