依诺肝素钠药理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

肝素是世界上最有效和临床用量的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、促进纤维蛋白溶解等作用。随着人们对肝素生物化学和药理作用的深入研究，其潜在的作用不断被发掘，如抗炎、抗过敏、降血脂及抗动脉粥样硬化、扩张冠脉、缓解支气管痉挛、抑制单纯疱疹病毒活性、抗肿瘤转移以及诱导干扰素的产生等等，其临床显示出许多新的用途及功效，从而获得了日益广泛的应用。陆续发现肝素在血液系统疾病、心脏病、体外循环手术、血液净化疗法、显微外科、肺内科、肾病、产科、儿科、眼科等12 个大的临床学的40 余种疾病的治疗中都发挥了较好的医疗作用，而且这样的研究还远没有结束，肝素完全可能衍生成为治疗更多疾病的药物。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合征（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。

依诺肝素钠是低分子量肝素钠的一种，其通用名：Enoxaparin。依诺肝素钠是由猪肠豁膜提取的肝素钠经酷化后得到的肝素节基酷钠衍生物通过碱裂解生成的低分子量肝素钠。它由许多复杂的未定性的低聚糖组成。按照目前的了解，大部分的低聚糖在糖链的非还原末端具有一烯醇毗喃糖酸。在糖链的还原末端具有，一脱水结构占全部糖的一。诺肝素钠重均分子量在一之间，分子量的低聚糖质量百分比在阶之间，分子量一的低聚糖质量百分比在哈。按干品计每毫克抗因子的效价在一抗与抗的比值在一之间。作为一种常见的皮下注射液，经常被用来预防和治疗深部静脉血栓形成、肺动脉栓塞等疾病。由于低分子量肝素类产品在临床使用时可以克服一些普通肝素的缺点，如选择性强、对动脉和静脉血栓形成有较强的抑制作用，在抗血栓剂量下，凝血时间无明显改变；抗血栓作用显著增强；人体药动学性质显著改善；临床疗效确切，使用安全方便，对血小板的副作用小.

【结构】^[5]

【适应症】^[5]

预防急性期深静脉血栓的形成，预防腹部外科、矫形手术；治疗伴有肺栓塞的急性深静脉血栓患者治疗不伴有的急性患者。

【规格】^[3]

注射剂：0.4ml：4000AxaIU，0.6ml：6000AxaIU

【用法用量】^[3]

1mg（0.01ml）低分子肝素产生相当于100I.U.抗Xa活性（100AxaIU）。
为预防及治疗目的而使用低分子肝素时应采用深部皮下注射给药，用于血液透析体外循环时为血管内途径给药。禁止肌肉内注射。

1. 预防静脉栓塞：在易于引起血栓形成的手术中，以及当患者尚未出现血栓高危倾向时，推荐剂量为每日一次皮下注射2000AxaIU（0.2ml）。在有血栓形成高危倾向的手术中（髋部及膝部手术）和/或有血栓栓塞形成高危倾向的患者中，使用剂量应为每日一次皮下注射4000AxaIU（0.4ml）本品。在普外手术中，应于术前2小时给予首次注射。在矫形外科手术中，应于术前12小时给予首次注射。当血栓栓塞的危险因素因手术的类型和/或患者的既往史而增加时，可给予高一些的预防剂量。低分子肝素治疗一般应持续应用7至10天。在一些患者中可延长疗程至静脉血栓形成因素消除和患者不需要卧床为止。

2. 用于血液透析中，防止体外循环中的血栓形成：本品推荐剂量为100AxaIU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予低分子肝素。通常4小时透析期间给药一次即可；但当透析装置出现丝状体纤维蛋白时，应再给予50至100AxaIU/kg的剂量。

3. 治疗深静脉血栓形成：每12小时按100AxaIU/kg剂量皮下注射一次。治疗期一般为10天。

4. 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死：每12小时按100AxaIU/kg剂量皮下注射本品一次。推荐疗程为2至8天，至临床症状稳定。应与阿司匹林同用（口服100至325mg，每日一次。）

【药理作用及作用机制】 ^[4]

依诺肝素钠为低分子肝素钠的一种，药理活性有以下几点：

1.抗Xa活性

低分子肝素钠的Mr大部分在一只气4~6*10³之间，分子链少于18个糖单位，只能与ATIII结合，从而抑制FXa，而不能与ATIII和FIIa结合，形成三联体以抑制FIIa。根据生产工艺不同，低分子肝素钠制剂的抗FXa活性为80-120IU/mg，比抗FIIa活性高2倍。因此对FIIa具有更强大的抑制作用，亦即增强抑制工FIIa的生成，防止血栓形成。还能灭活与血小板结合的FXa。动物实验表明，低剂量时，最小Mr需要3.6*10³，相当于14个糖单位，才能产生抗血栓作用；大剂量时，寡糖甚至戊聚糖亦有抗血栓作用；在血浆中，抗血栓作用持续时间长于抗凝作用。

2.抗FIIa活性

低分子量肝素的分子中，仍含有肝素1/3，即含有多于18个糖单位的肝素分子，这种分子既可对抗FIIa，亦可对抗FXa。抗FIIa活性设计为35-45IU/mg，对抗凝治疗来说，这一作用是必要的，主要是灭活已生成的FIIa。高亲和性肝素组分与30%低亲和性肝素组分联合应用的抗血栓作用高于其中的任何一个单独应用。

3.TFPI释放

TFPI是外源凝血途径的生理性抑制物，近年来，发现其分子结构上有多个功能结合点，具有多种功能，可抑制FVIIa、Xa白细胞促凝酶和单核细胞促凝因子，抑制血栓形成部位释放的组织因子。皮下注射12h后，血循环中已测不出抗Xa活性，但患者仍处于抗血栓状态，表明工还在发挥作用。

4.增强纤溶活力

皮下注射可促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短。动物实验中，给予抗纤溶药物，可对抗增强的纤溶活性可增强重组组织型纤溶酶原活化剂或单链尿激酶型纤溶酶原活化剂的溶栓效果。

5.对血小板的作用

以血小板聚集诱导剂进行的实验表明，低分子量肝素引起血小板聚集作用和增强诱导剂的作用低于肝素。在以血小板激活因子和二磷酸腺苷诱导血小板聚集的实验中，诱导血小板聚集的能力，明显低于等量的肝素。对前列环素，抗血小板聚集活性的抑制作用也低于等量的肝素。因此，低分子量肝素制剂所致的血小板减少症明显减少。

6.抗肿瘤作用

抗肿瘤作用机理尚末完全阐明，研究证据认为与下列因素有关：①抑制凝血酶/纤维蛋白生成，②调节免疫系统，③阻肿瘤细胞与宿主细胞（内皮细胞、血小板、白细胞）粘连，④抑制新生血管形成，⑤抑制内皮细胞增生，⑥诱导凋亡，⑦抑制肿瘤细胞产生的乙酞肝素酶活性，⑧干扰肿瘤细胞的糖胺聚糖。

【药代动力学】^[3]

生物利用度：皮下注射本品可迅速并完全被吸收，本品的生物利用度接近95％。

分布：皮下注射本品3小时之后达血药浓度，抗Ⅹa活性存在于血管内。

生物转化：本品主要在肝脏代谢。

消除：使用4000AxaIU（0.4ml）本品时其抗Ⅹa因子活性的半衰期约为4.4小时。使用6000AxaIU（0.6ml）或8000AxaIU（0.8ml）本品时约为4小时。在老年患者中消除半衰期略延长。

排泄：本品经尿排出。

【不良反应】^[4]

临床应用的副作用与肝素相同，只是发生率低，程度亦轻。常见的有出血、血小板减少症和骨质疏松症；少见的有低醛固酮症、血清转氨酶增高、游离脂肪酸增高、过敏反应和皮肤坏死。

【注意事项】^[3]

1. 禁止肌肉内给药；远离儿童放置。

2. 抗Ⅹa活性及剂量不同不同的低分子肝素不可相互替代使用。

3. 在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉：在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉中，同时使用低分子肝素，极少有椎管内血肿导致永久性瘫痪的报导。当术后保留硬膜外导管时，可能增大出现上述症状的危险。须进行神经学监测。

4. 任何治疗的适应症及使用剂量都应进行血小板计数监控。建议在使用低分子肝素治疗前进行血小板计数，并在治疗中进行常规计数监测。如果血小板计数显著下降，（低于原值的30-50％），应停用本品。

5. 下述情况应小心使用本品：肝肾功能不全者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤，出血性脑卒中，难以控制的严重动脉高压史，糖尿病性视网膜病变，近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。

【禁忌】

1. 对肝素及低分子肝素过敏；

2. 严重的凝血障碍；

3.  有低分子肝素或肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板数明显下降）；

4. 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤；

5. 急性感染性心内膜炎（心内膜炎），心脏瓣膜置换术所致的感染除外；

6. 严重的肾功能损害、出血性脑卒中、难以控制的动脉高压不推荐使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

妊娠期不宜使用本品，哺乳期使用本品建议停止哺乳

【儿童用药】^[3]

不适于儿童。

【老年用药】^[3]

用于预防时老年患者无需调整剂量。用于治疗时应测定抗Ⅹa活性。

【药物相互作用】^[3]

1. 不与解热镇痛剂量的乙酰水杨酸（及其衍生物），非甾体消炎药（全身用药），酮洛酸，右旋糖酐40（肠道外使用）联合使用。

2.与下列药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，溶栓剂，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死），糖皮质激素（全身用药）。

【合成】^[1]

1. 成盐。称取粗品肝素钠30 g，向其中加入适量纯化水溶解，得肝素钠溶液；称取苄索氯铵75 g，向其中加入纯化水溶解，得苄索氯铵溶液。将苄索氯铵溶液缓慢加入到肝素钠溶液中，边加边搅拌，搅拌均匀后，静置2 小时。然后用离心机进行离心操作，将离心所得固体用纯化水进行洗涤，最后将所得肝素苄索氯铵盐湿品进行真空干燥即可得肝素苄索氯铵盐。

2. 酯化。向所得的肝素苄索氯铵盐中加入5 倍体积的二氯甲烷，搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐1 倍体积的氯化苄，维持温度35 ℃，搅拌反应24 小时，反应结束加入肝素苄索氯铵盐6 倍体积的10%乙酸钠甲醇溶液，搅拌10分钟，静置4 小时，对沉淀进行过滤，将过滤的沉淀用甲醇反复洗涤两次得肝素苄酯湿粗品。向肝素苄酯湿粗品中加入肝素苄索氯铵盐重量3 倍体积的8%氯化钠水溶液，搅拌至完全溶解，再加入氯化钠溶液体积4 倍的甲醇，继续搅拌10 分钟，静置2 小时，过滤重复此操作三次，即得肝素苄酯湿品。将肝素苄酯湿品进行真空干燥，即可得肝素苄酯。

3. 解聚。向肝素苄酯中加入其重量20 倍体积的纯化水，边搅拌边溶解，同时升温至60 ℃。称取肝素苄酯重量10%的氢氧化钠用纯化水溶解，然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中，维持温度60 ℃，搅拌反应2 小时，然后用适量盐酸调节溶液pH6.0～6.5，将溶液降温至常温，得解聚液。向解聚液中加入适量氯化钠，使其浓度为10%，搅拌至完全溶解，然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量60 倍体积的甲醇，搅拌均匀后静置4小时，分离上清即可得依诺肝素钠湿粗品。

4. 氧化醇沉。向依诺肝素钠湿粗品中加入其重量3 倍体积的纯化水，搅拌至完全溶解，补加纯化水，使溶液浓度为20%。然后加入溶液体积1%的氯化钠，搅拌下，升温至35 ℃，用氢氧化钠调溶液pH 至9.5～10.0；再加入溶液体积1%的过氧化氢（浓度为30%），维持温度、pH，氧化8 小时，得氧化液。将氧化液经0.45 μm 滤芯过滤，用盐酸调pH 6.0～6.5，搅拌状态下，加入滤液体积5 倍的甲醇，搅拌均匀，静置5 小时，分离上清，即可得依诺肝素钠氧化醇沉品。

5. 除菌过滤。向氧化醇沉品中加入适量纯化水，使其浓度为25%，搅拌至完全溶解后，将溶液经滤芯过滤。将除菌过滤液经冻干机干燥，粉碎混合后即可得依诺肝素钠精品。

【主要参考资料】

[1] 杨胜凯. 依诺肝素钠的制备方法. 河北企业, 2015, 7: 115-115.

[2] 薛发珍. 浅析药品依诺肝素钠的生产工艺. 科技创新与应用, 2015, 11: 73-73.

[3] 金飞. 依诺肝素钠的合成与纯化. 2007. PhD Thesis. 浙江大学理学院 浙江大学.

[4] 依诺肝素钠注射液说明书

[5] 李涵. 基于依诺肝素钠的新一代抗血栓药物的研究. 2014. Master's Thesis. 山东大学.