专家详解丨地加瑞克临床优势

导语

地加瑞克（商品名：费蒙格®）是最新一代的GnRH拮抗剂，在其分子的5，6位并入了P-尿基苯丙氨酸，化学结构的改变使得药物作用时间延长的同时避免了因组胺释放引起的超敏反应。

地加瑞克的临床有效性、安全性和长期用药均得到了多个临床验证，是目前应用最广泛的GnRH拮抗剂。对于晚期前列腺癌骨转移，地加瑞克同样表现出良好的优越性，有研究显示前列腺癌骨转移患者通过地加瑞克治疗1年后，较GnRH激动剂治疗显著降低了血浆碱性磷酸酶（S-ALP），而S-ALP往往升高往往与骨转移相关。

内分泌治疗是前列腺癌治疗的一个主要方式，雄激素去除治疗 (ADT Androgen deprivation therapy，）是进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式，GnRH 激动剂与拮抗剂是主要的药物去势手段 。地加瑞克作为新一代 GnRH 拮抗剂药物，在治疗前列腺癌方面显示出明显的临床优越性：

01 快速降低前列腺癌患者的睾酮水平，且不会造成睾酮的一过性升高，避免睾酮一过性升高伴随的不良事件，同时不需联合用药，简化治疗。

GnRH 激动剂初期过度刺激 GnRH 受体，导致 LH 和睾酮分泌增加；最终导致睾酮的负反馈，从而抑制 LH 和睾酮分泌；而 GnRH 拮抗剂地加瑞克通过拮抗受体抑制促性腺激素分泌，导致 LH 和睾酮水平迅速下降 。在治疗第 3 天时，96% 地加瑞克治疗患者睾酮水平已下降至去势水平 (≤ 50 ng/dL)，较 GnRH 激动剂显著更快地降低患者睾酮水平 (P<0.001)；且 GnRH 激动剂治疗患者睾酮水平一过性升高 65%，而地加瑞克治疗患者并无此现象出现 1，而睾酮水平一过性升高可能会引起骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻等。

02 有效降低患者 PSA（Prostate-specific antigen，前列腺特异性抗原）水平。

PSA 为前列腺癌诊断和预后评估的主要肿瘤标志物。荟萃分析 9 项研究的 1719 例晚期前列腺癌患者，治疗第 28 天时，地加瑞克对 PSA 水平的抑制显著低于 GnRH 激动剂组（78%vs71%，OR = 1.48，P > 0.1）2 。且无论低、中、高危或转移性前列腺癌的患者，接受地加瑞克治疗后 3 个月内，PSA 水平均快速下降；治疗 27 个月低、中、高危前列腺癌患者PSA 持续保持较低水平 3。

03 地加瑞克临床疗效好。

地加瑞克的整体疗效不劣于 GnRH 激动剂；患者的整体生存率优于应用 GnRH 激动剂组；长期有效性优于 GnRH 激动剂，延缓进展时间。

① 1 年生存预后优于 GnRH 激动剂治疗：荟萃分析 9 项研究的 1719 例晚期前列腺癌患者，治疗 1 年，地加瑞克治疗患者，总体生存率 97.4%，优于 GnRH 治疗组患者的 95.1% (P = 0.049)；PSA 无进展的生存率两组患者分别为 91.1% VS. 85.9%（P = 0.02），地加瑞克治疗患者的总生存率、PSA 无进展生存率更优 2。对于中国患者，观测结果相似，治疗 1 年时，地加瑞克治疗患者的无 PSA 进展的生存率优于 GnRH 激动剂患者，分别为 82.3% 和 71.7%（P = 0.038）。

② 改善患者前列腺症状优于 GnRH 激动剂：荟萃分析共 6 项研究的 2296 例晚期前列腺癌患者，分别使用地加瑞克和 GnRH 激动剂治疗 12 周，地加瑞克治疗患者的国际前列腺症状 (IPSS) 评分下降幅度显著高于 GnRH 激动剂治疗患者（MD =-1.85， p＜0.01），且 IPSS 评分一直维持更低水平。

04 降低不良事件的发生率

地加瑞克治疗患者的总体不良事件发生率与 GnRH 激动剂类似，心血管、骨骼肌肉、下尿道不良事件的发生率明显降低。

① 心血管不良事件：对于先前存在心血管疾病的前列腺癌患者，治疗 1 年时，地加瑞克组患者心血管事件发生风险较 GnRH 激动剂组显著降低（HR = 0.44，p = 0.002），其中，相对风险降低 56%，绝对风险降低 8.2%。

② 骨骼肌肉不良事件：地加瑞克治疗患者的骨骼肌肉不良反应的发生风险低于 GnRH 激动剂，不良事件发生率分别为 8% 和 12%，治疗 12 个月 OR = 0.55（P ＜0.001）。

③ 下尿道不良事件：地加瑞克治疗患者的下尿道不良事件的发生风险低于 GnRH 激动剂，发生率分别为 12% VS 18%，治疗 12 个月 OR = 0.50（P ＜0.001）。

作为全新一代 GnRH 拮抗剂的地加瑞克，通过分子结构的改进，避免了之前的 GnRH 拮抗剂—阿巴瑞克因为组胺释放引起的全身变态过敏反应。临床实验也证实，地加瑞克不引起全身变态过敏反应，相对于一代的 GnRH 拮抗剂，安全性显著提高。

鉴于地加瑞克临床的疗效与安全性优势，其治疗前列腺癌的应用前景广阔。

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