地加瑞克的药理毒理

地加瑞克

地加瑞克是一种促性腺激素释放激素受体阻滞剂，该药已分别在美国和欧美被批准用于晚期(激素依赖的)前列腺癌治疗，在日本被批准用于前列腺癌治疗。

相关研究

新西兰学者研究发现，地加瑞克在适用于内分泌疗法(不包括激素新辅助疗法)的前列腺癌患者中，其抑制睾酮激素达到去势水平(i.e. ≤0.5 ng/mL)效果并不劣于亮丙瑞林(每月肌内注射7.5mg)。论文2014年4月在线发表于《药物》(Drugs)杂志。

该研究中，与亮丙瑞林相比，地加瑞克的睾酮激素抑制作用较迅速、各种前列腺特异性抗原(PSA)水平升高较快;并且，接受地加瑞克治疗的患者没有发生睾酮激素的猛增或是轻微增长。

睾酮激素抑制作用和PSA水平在为期12个月的研究期间都得到了维持，且可维持长达5年(主试验的扩展研究时间)之久(本扩展研究包括由亮丙瑞林转为接受地加瑞克治疗的患者)。

通常情况下，地加瑞克具有良好的耐受性，大部分不良事件都是轻、中度的，最常见的不良事件是注射部位反应和反映睾酮激素抑制预期效果的一些事件(e.g. 潮红、体重增加)。

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究。 由于雄激素阻断治疗可能延长QTc间期，地加瑞克用药时同时使用已知可延长QTc间期的药物或可能诱发尖端扭转型室性心动过速的药物如IA类（如奎尼丁、丙吡胺）或III类（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，需谨慎评估（参见【注意事项】）。 地加瑞克不是CYP450酶的底物，在体外并未显示可诱导或抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5。因此，不存在与这些同功酶相关的具有临床意义的药代相关的药物-药物相互作用。

药物过量

目前尚无本品过量用药的报道。如有患者过量用药，停用本品，给予对症及支持治疗。

药理毒理

地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可竞争性和可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素（LH）及促卵泡激素（FSH）的释放，并减少睾丸分泌睾酮（T）。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感，且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于GnRH激动剂，GnRH拮抗剂在初始治疗后不会诱导LH激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。 地加瑞克单剂量240mg，随后每月维持剂量80mg，可迅速引起LH、FSH及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮（DHT）浓度下降的方式类似于睾酮。 地加瑞克可有效持续抑制睾酮在0.5ng/ml的去势水平以下。每月80mg的维持剂量可使97%患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后，并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为0.087ng/ml（四分位距0.06-0.15），N=167。

毒理研究

遗传毒性： 地加瑞克的Ames试验、小鼠淋巴细胞染色体试验和啮齿动物骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雄性大鼠单次给予地加瑞克，剂量≥ 1 mg/kg (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的5%)时，可见可逆性不孕。雌性大鼠单次给予地加瑞克，剂量≥ 0.1 mg/kg (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.5%)时，可见生育力下降。 兔器官生成早期给予地加瑞克，给药剂量为0.002 mg/kg/天 (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.02%)时，可见早期着床后丢失；兔器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为0.006 mg/kg/天 (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.05%)时，可见胚胎/胎仔死亡和流产。

雌性大鼠器官形成早期给予地加瑞克，给药剂量为0.0045mg/kg/天 (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.036%)时，可见早期着床后丢失；雌性大鼠器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为0.045mg/kg/天 (按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.36%)时，可见轻微骨骼异常和变异。 致癌性： 大鼠2年致癌性试验中，动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、25mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的9、45和120%），给药剂量为25 mg/kg时，雌性大鼠可见良性血管瘤和恶性血管瘤混合发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、50mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量 的5、22和120%），肿瘤发生率没有与该治疗相关的统计学显著增加。