重症感染的挽救性治疗药物：多粘菌素

随着今年《多粘菌素应用国际共识指南》的发布，多粘菌素，这一近年来越来越多被提及的抗菌药，以全新的面孔出现在临床抗碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的治疗中。今天，我们通过对指南中36条推荐的解读，并辅以文献检索结果，全面剖析下这个重新得宠的“老药”.

一、我们先来了解下多粘菌素的跌宕成名史

多粘菌素早在上个世纪50年代就已经开始应用于铜绿假单胞菌的治疗，但是其肾毒性、神经毒性较大，因此随着哌拉西林、头孢他啶这类不良反应更小的抗铜绿药物出现，多粘菌素渐渐被临床遗忘。

21世纪后，针对革兰阴性杆菌治疗的限制级抗菌药物碳青霉烯类耐药率逐年增加，因此耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌的治疗成为了临床，尤其是重症感染患者救治的难点。多粘菌素由于其破坏细菌外膜完整性的杀菌机制，成为这类耐药菌的最后一道挽救性治疗方案，重新回归到临床视野。

二、多粘菌素？粘菌素？傻傻分不清楚？

目前应用于临床的主要有多粘菌素B（Polymyxin B)、甲磺酸粘菌素E（Colistin/CMS)。其中，Colistin指的是多粘菌素E，CMS特指甲磺酸粘菌素E。

甲磺酸粘菌素E是不具有活性的药物前体，经肾脏代谢或缓慢分解后在体内发挥抗菌疗效。多粘菌素B在体内可以直接起效，肾毒性低于粘菌素E，但是皮肤色素沉着不良反应发生率高，很多患者在使用后皮肤整体都会黑了很多，与该类药物促进组胺释放，导致黑色素形成有关。

由于该类药物常作为耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌的“王炸牌”，因此临床主要用于以下三种菌群的感染：1.碳青霉烯耐药的肠杆菌（CRE）；2.碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）；3.碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）

三、指南推荐

目前已经有一些中文翻译版出现，因此我们在此筛选出来在阅读过程中容易产生疑问的推荐意见，跟大家一起分享~

推荐1：采用肉汤稀释法测定粘菌素/多粘菌素硫酸盐的MIC。

解读：选择肉汤稀释法而非琼脂稀释法、纸片扩散法及梯度扩散法的原因主要是由于多粘菌素在琼脂中的扩散性较差，且体外实验研究显示琼脂中的阳离子会影响多粘菌素的MIC结果。此外，不建议使用甲磺酸粘菌素E测定MIC，是由于该类药物需要代谢为硫酸盐类才可以发挥杀菌作用，但是在溶液中它的代谢是非常缓慢的。

推荐2-4：粘菌素靶值AUCss,24h=50mg·h/L，Css,avg=2mg/L，高于此浓度增加急性肾损伤的发生率和严重性；多粘菌素B靶值AUCss,24h=50-100mg·h/L，Css,avg=2-4mg/L，毒性角度可接受；上述剂量为粘菌素及多粘菌素B的可耐受暴露量。

解读：CLSI及EUCAST对于粘菌素敏感的不动杆菌、肠杆菌及铜绿假单胞菌的MIC均定义为≤2mg/L。设定值为2mg/L主要是参考了在感染模型中可以达到有效治疗浓度的研究、大于2mg/L急性肾损伤的发生率及严重程度增加、以及初始治疗中个体敏感性的差异。

多粘菌素B和粘菌素E均为浓度依赖性抗生素，其杀菌效力与AUC24h/MIC有相关性，因此各医院开展粘菌素类血药浓度测定十分必要。

推荐5-7：建议医生可以同时获得这两类药物以有选择地应用，首选多粘菌素B治疗侵袭性感染，而尿路感染推荐甲磺酸粘菌素E。
解读：多粘菌素B主要经过非肾途径清除，个体差异小，可以快速达到稳定的血药浓度，更适合侵袭性感染，而粘菌素E即使给予负荷剂量也难以快速达到目标血药浓度。此外，粘菌素E在泌尿道中转化成活性成分，更适合尿路感染。

推荐8-11：粘菌素剂量换算中，100万国际单位（IU）=33mg活性基质（CBA）。初始静脉负荷剂量：0.5-1h内输注900万IU，12h-24h后再开始用第1次维持剂量，对于肾功能正常患者，维持剂量为900-1090万IU/d，分2次，q12h，输注0.5-1h，监测肾功能并调整。肾功能不全需调整用药剂量：

解读：即使对于肌酐清除率为0的患者，使用甲磺酸粘菌素E的剂量也是明确的。那临床实际应用的剂量与共识中是否存在差异呢？
我们在pubmed中进行了“粘菌素/多粘菌素B在肾功能不全患者的应用”的相关检索，检索策略：("Renal Insufficiency"[Mesh]) AND "Polymyxins"[Mesh]，得到193条结果，筛选了研究对象为人类的近五年研究，剔除药理机制及肾毒性比较的研究。结果发现临床中使用的剂量与共识接近，但是也有以低于共识剂量使用，仍得到较好临床疗效的相关报道。

Sorli L等人进行了一项针对慢性肾衰患者使用粘菌素的前瞻性观察队列研究，纳入59例患者，基线GFR：36.6 ± 13.6 mL/min/m² ，平均用量Vs推荐用量：3.36 vs. 6.07; p < 0.001，平均Css= 0.9 (0.2–2.9) mg/L，Css< 2 mg/L的50例病人中43个治愈（72.9%），具体剂量方案如下。

推荐12-14：采用间歇性血液透析（IHD）、持续低效率透析（SLED）还是持续肾脏替代治疗（CRRT）的患者，给药方案不同，但共同目标都是Css,avg达到2mg/L。
   
推荐15-18：多粘菌素B给予2万-2.5万IU/kg的负荷剂量，输注时间＞1h；重症感染：1.25万-1.5万IU/kg ，q12h，输注时间＞1h；肾功能不全、肾脏替代治疗均无需调整剂量。
   
解读：文献检索中，笔者发现部分报道中多粘菌素B的剂量应用于肾功能不全患者时仍有调整，但校正后的AUC在正常和肾功能不全患者中没有差异性（图3（2）中校正后的AUC两组P=0.80，无显著性差异）。

推荐19-22: 均需进行TDM及自适应回馈控制（AFC）;均需避免伴随其他肾毒性药物；没有TDM监测时避免使用超出本指南的剂量；推荐使用多粘菌素B，其相关急性肾损伤发生率较低。

解读：采用TDM和AFC将药物的药动学、进入机体后的血药浓度及患者本身的肾功能状况相关联，更利于粘菌素类药物剂量调整，并降低AKI发生率。对于推荐使用多粘菌素B属于弱推荐、低质量证据，是基于观察性研究证据给出的结论，对于甲磺酸粘菌素E、多粘菌素B与发生AKI相关性的比较仍需进一步研究。

推荐23-26：不推荐常规应用抗氧化剂减少该类药物相关肾毒性；使用粘菌素期间出现急性肾损伤，根据肾功能调整剂量，目标Css,avg=2mg/L；不建议根据肾功能以外依据减少粘菌素剂量，尤其是感染严重或病菌MIC＞1mg/L；感染诊断不明确或有肾毒性小的替代药物，停止对AKI患者使用多粘菌素。

解读：在推荐26的证据总结中，甲磺酸粘菌素E已存在明确的肾功能剂量调整的证据。存在“AKI患者多粘菌素血药浓度超过剂量范围”的合理假设，但粘菌素相关研究表明AKI患者的多粘菌素血药浓度在治疗浓度和肾损害浓度间的重叠。对于肾功能不全患者减低多粘菌素B浓度导致血药浓度达不到治疗剂量。因此对于AKI患者，这两种药物在存在替代药物或感染诊断不够明确时，都是建议停止使用的。

推荐27-32：对于耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）引起的侵袭性感染，推荐加用MIC敏感的1个或更多药物联合治疗；对于CRE、CRPA，如果除多粘菌素没有第二个敏感药物，建议联用折点最低MIC的1种或2种非敏感药物（如碳青霉烯类）；但如果CRAB感染没有第二个敏感药物，推荐单独使用多粘菌素B/粘菌素。

解读：支持联用基于血药浓度达标、该类药物极量限制、逐年增加的耐药性及药物机制导致的协同作用。不支持联用源于相关比较研究中评价的局限性及危重病人病情及用药对于研究结果的干扰。不同菌群的推荐考虑了其定植情况、侵袭部位及毒力等。

推荐33-36：怀疑/确诊泛耐药（XDR）的革兰阴性菌HAP/VAP患者，推荐多粘菌素静脉+雾化结合（弱推荐、极低质量）；两种药物都可以用于雾化；多重耐药（MDR）或XDR革兰阴性菌引起的脑室炎/脑膜炎，每天脑室内注射/鞘内注射12.5万IU CMS或5万IU 多粘菌素B；CMS用于脑室内/鞘内注射证据更充分。

参考文献：

1. 欧洲临床微生物与感染性疾病学会，美国感染病学会，美国重症医学会，2019 国际共识指南：多粘菌素的应用.

2. 陈轶坚，多黏菌素类合理应用国际共识指南，中国感染与化疗杂志.2019,19(4):460-463.

3. Sorli L, Luque S, Li J, et al. Colistin Use in Patients with Chronic Kidney Disease: Are We Underdosing Patients?. Molecules. 2019;24(3):530.  

4. Thamlikitkul V, Dubrovskaya Y, Manchandani P, et al. Dosing and Pharmacokinetics of Polymyxin B in Patients with Renal Insufficiency. Antimicrob Agents Chemother. 2016;61(1):e01337-16.