关于多粘菌素最佳使用的国际共识指南

美国临床药学学会(American College of Clinical Pharmacy, ACCP)于2019年2月2日发布了关于多粘菌素使用的国际共识指南。

这些指南是其首次就粘菌素和多粘菌素B发表的共识建议。

该指南旨在指导临床合理用药，并得到了美国临床药学学会(ACCP)、欧洲临床微生物学及感染性疾病学会(ESCMID)、美国感染病学会(DSA)、国际抗感染药理学会(SAP)、美国重症监护医学学会(SCCM)和美国感染病药师学会(SIDP)的认可。

指南推荐采用标准的肉汤微量稀释法IS0-74 20776作为粘菌素最低抑菌浓度(MIC)测定的参考方法。应使用阳离子调节的M-H肉汤作为培养基，并在无添加剂的普通聚苯乙烯托盘中添加粘菌素硫酸盐。（编者注：注意必须使用多粘菌素硫酸盐）并推荐使用CLSI/EUCAST联合工作组临床折点检测粘菌素。

指南推荐24小时内粘菌素的稳态血药浓度-时间曲线面积(AUCss, 24小时)需达到50mg-h/L，相当于总药物的目标平均稳态血药浓度(Css ,avg)约2 mg/L。这是药物作用于体内的耐受量。

尽管多粘菌素B缺乏24小时的稳态血药浓度-时间曲线面积(AUCss, 24小时)的数据，该指南还推荐多粘菌素B应使用与粘菌素一样的目标浓度。

上述多粘菌素B和粘菌素的剂量被视为耐受剂量。根据小鼠大腿感染模型，这些推荐的剂量会达到当前最小抑菌浓度（MIC）并在此浓度下杀灭细菌。但当全身给药时，发现这两种药物的剂量对小鼠肺部感染的效果明显较差。

多粘菌素的药物动力学

临床医生使用可获得的甲磺酸多黏菌素 (CMS)和多粘菌素B的注射药物，以便根据临床情况在两者之间做出选择。

多粘菌素B是常规治疗侵袭性感染的首选药物，因为它具有更优越的药代动力学特性和更低的肾毒性风险。

粘菌素是治疗下尿路感染 (LUTI)的首选药物，因为甲磺酸多黏菌素 (CMS)在下尿路可转化为有活性的粘菌素。

粘菌素静脉给药

医院的用药指南和处方应根据特定的国家药品标签使用惯例，详细写明甲磺酸多黏菌素 (CMS) 的剂量，且以粘菌素基础活性成分毫克数（Milligrams of Colistin Base Activity, mg CBA）或国际通用单位来定义(International Unit，IU)。

如100IU大约是33毫克CBA。

甲磺酸多黏菌素 (CMS)静脉治疗时，应在0.5~1小时内输注负荷剂量300 mg CBA(约900万IU)，并在12~24小时后给予首次维持剂量。

肾功能正常的患者每日剂量为300~310 mg（900~1090万IU），每12个小时输注一次，每次输注时间为0.5~1小时。同时应监测肾功能，并相应地调整每日剂量。

肾功能不全患者应根据肌酐清除率来 (Creatinine Clearance, CrCl) 调整CMS剂量。

静脉注射多粘菌素B

对于多粘菌素B，推荐根据体重(Total Body Weight, TBW)计算负荷剂量为2.0~2.5 mg/kg (相当于20,000~25,000 lU/kg)，输注时间是1个小时以上。

对于严重感染者，每次输注1小时以上且间隔12小时输射1.25~1.5 mg/kg多粘菌素B(相当于12,500~15,000 IU/kg TBW)。

对于肾功能受损的患者，无需调整多粘菌素B的每日维持剂量。

肾透析患者，无论是负荷剂量还是维持剂量都无需调整。

使用粘菌素和多粘菌素B治疗时，应尽可能使用治疗性药物监测(TDM)和适应性反馈控制(Adaptive Feedback Control，AFC)（编者注：这是一个用药代和药效动力学，来调控粘菌素和多粘菌素B剂量范围的模型，以确保疗效减少其对肾脏的毒副作用）

在接受粘菌素或多粘菌素B治疗的患者中应尽可能避免同时使用肾毒性药物。

如果不使用TDM，粘菌素或多粘菌素B的用药剂量不应超过本指南所推荐的剂量。

当这两种药物都可用时，优先考虑多粘菌素B来减少多粘菌素相关的急性肾损伤(AKI)。

如果只是为了减少多粘菌素相关的肾毒性，不推荐常规性地使用的抗氧化剂。

如果使用粘菌素治疗的患者出现AKI，需注意调整每日剂量，维持到平均稳态血药浓度(Css，avg)为2 mg/L。

除了根据肾功能调整粘菌素剂量，其他情况都无需调整剂量，特别是当多粘菌素B或粘菌素用于重症感染或深部组织感染时，或当病原菌的MIC高于1 mg/L时。如果根据病原菌的MIC和/或感染的性质可以确定达到一个较低的血药浓度是足够的，则考虑减少剂量，以达到粘菌素不同的平均稳态血药浓度靶值(Css，avg)。

如果产生急性肾损伤(AKI)或诊断不明确或有其他较低肾毒性药物可选择,可以考虑停止使用多粘菌素。

多粘菌素联合用药

当被侵袭性的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)感染时，应使用多粘菌素B或粘菌素，再联合对病原菌MIC显示敏感的１个或者多个药物进行治疗。如果治疗CRE感染时没有第２个显示敏感的药物，那么推荐多粘菌素B或粘菌素与第2个和/或第3 个非敏感药物联合使用。在非敏感药物里仍然应该选择折点最低的非敏感药物。

当被侵袭性的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)感染时，应使用多粘菌素B或粘菌素，与病原菌表现出敏感MIC的一个或者多个药物进行联合治疗。

当被侵袭性的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)感染时，应使用多粘菌素B或粘菌素，与病原菌表现出敏感MIC的一个或者多个药物进行联合治疗。如果CRPA感染时, 没有获得第２个显示敏感的药物推荐多粘菌素B或粘菌素与第2和/或第3个非敏感药物联合使用。应选择非敏感药物里折点最低的非敏感药物。

鞘内和脑室注射内多粘菌素

由多重耐药(MDR)致病菌或广泛耐药（XDR）革兰氏阴性杆菌引起的脑室炎或脑膜炎，推荐每天脑室内(IVT)或鞘内注射多粘菌素(ITH)的剂量为125,000 IU CMS(4.1 mg CBA)或5 mg (50,000 LU)，同时联合静脉输注多粘菌素。

甲磺酸多黏菌素（CMS）是多粘菌素室内或鞘内给药的首选。