阿奇霉素

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】^[1][2][3]

阿奇霉素（Azithromycin）是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素。它的开发解决了红霉素因酸缩酮化形成 8，9-脱水红霉素-6，9-半缩酮而失效的问题，提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期，减少了用药量和副作用，已被列入未来十年的畅销药物之一。阿奇霉素在国外上市也只有几年时间，但已是国际药物市场上炙手可热的产品，到 2010 年其系列产品的全球市场总规模将达 40 亿美元以上，市场前景令人乐观。我国阿奇霉素的市场需求正在逐年增加，近几年国内用量逐年增长。据 SFDA 南方医药经济研究所数据库显示，阿奇霉素占据大环内酯类药物的市场份额已由 5 年前的 38%上升到现在的 63%以上，国内市场前景非常广阔。

阿奇霉素是一个典型的15环大环内酯类化合物，通过与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于 RNA 的蛋白质的合成从而达到抗菌作用。最近的研究表明它不仅是经典的抗生素，还有免疫调节、生物膜破坏、气道黏液调节、改变巨噬细胞表型和气道表面液体电解质的调节作用；并且长期低剂量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症稳定期及哮喘患者治疗中是有益的。目前我国生产阿奇霉素的企业虽然总数已超过110家，但由于氢化反应关键技术不成熟、制剂档次低、生产成本偏高和产量低等问题，普遍缺乏国际竞争力。因此，开展阿奇霉素合成工艺改进研究是我国阿奇霉素生产企业的当务之急。

【规格】^[4]

0.25g*4片/盒

【用法用量】^[4]

阿奇霉素应每日口服给药一次，整片吞服，可与食物同时服用。以阿奇霉素片剂治疗各种感染性疾病，其疗程及使用方法如下：对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病，仅需单次口服本品1.0g。对其他感染的治疗：总剂量1.5g，每日一次服用本品0.5g共三天。或总剂量相同，首日服用0.5g，第二至第五日每日一次口服本品0.25g。肾功能不全患者轻、中度肾功能不全者（肾小球滤过率为10-80ml/min）不需要调整剂量，严重肾功能不全者（肾小球滤过率<10ml/min）请遵医嘱。轻度肾功能不全患者（肌酐清除率>40ml/min）不需调整剂量。尚无阿奇霉素用于严重肾功能不全患者资料。肝功能不全患者轻中度肝功能不全患者，本品的用法与用量同肝功能正常者。

【适应症】^[4]

1. 化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。

2. 敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。

3. 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。

4. 沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。

5. 敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

【药理作用及作用机制】^[2]

阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4～8倍，对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2～4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。

【药代动力学^[2]

阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。阿奇霉素在体内的转运有其独有的特点。阿奇霉素的吞噬细胞传递机制，即给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中及巨噬细胞中，随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位，使感染组织中具有很高的浓度，并保持一个很长的时间，然后作为一个对病原菌存在的应答，再将其释放出来，浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度。这种转运机制决定了其独特的药物动力学特性，与β-内酰胺、大环内酯和喹诺酮相比，有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广泛的细胞渗透性，其组织浓度可比胞外浓度高300倍，且消除缓慢，组织半衰期为68～76 h。因此，每日只须给药一次，连续3 d，可维持有效浓度8～10 d。

【不良反应】^[4]

服药后可出现腹痛、腹泻\稀便、上腹部不适（疼痛或痉挛）、恶心、呕吐等胃肠道反应，其发生率明显较红霉素低。偶可出现轻至中度腹胀、头昏、头痛及发热、皮疹、关节痛等过敏反应，过敏性休克和血管神经性水肿、胆汁淤积性黄疸极为少见。少数患者可出现一过性中性粒细胞减少、血清氨基转移酶升高。

【药物相互作用】^[4][5]

1. 不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用，后者可降低本品的血药峰浓度的30%，但未见对总生物利用度的影响；必须合用时，本品应在服用上述药物前l小时或服后2小时给予。

2. 与茶碱合用时能提高后者在血浆中的浓度，应注意检测血浆茶碱水平。

3. 与华法林合用时应注意检查凝血酶原时间。

4. 与下列药物同时使用时，建议密切观察患者：地高辛：曾有报告，某些大环内酯类抗生素可降低地高辛的肠内代谢，因此在两种药物同用时，应注意地高辛血药浓度有升高的可能性。麦角胺或二氢麦角胺：急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝（触物感痛）。三唑仑：通过减少三唑仑的降解，面使三唑仑的药理作用增强。细胞色素P450系统代谢药一提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环已巴比妥、苯妥英的水平。

5. 与利福布汀合用会增加后者的毒性。

【注意事项】

1. 进食可影响阿奇霉素的吸收，故需在饭前1小时或饭后2小时口服。

2. 轻度肾功能不全患者（肌酐清除率>40ml/分钟）不需作剂量调整，但阿奇霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料，给这些患者使用阿奇霉素时应慎重。

3. 由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。

4. 用药期间如果发生过敏反应，如血管神经性水肿、皮肤反应、Stevous-Jonson综合征及毒性表皮坏死等，应立即停药，并采取适当措施。

5. 治疗期间，若患者出现腹泻症状，应考虑假膜性肠炎发生。如果诊断确立，应采取相应治疗措施，包括维持水、电解质平衡、补充蛋白质等。

【其他应用】^[1]

目前研究已证实，长期低剂量阿奇霉素治疗对慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张患者有明确的获益性，可表现为急性加重次数的减少，医疗成本和住院时间减少，患者生活质量的提高。阿奇霉素的抗菌外机制主要包括：通过减少衣原体诱导 NF-κB 的激活，干扰 ERK 和 NF-κB 之间的信号通路及流感嗜血杆菌诱导黏蛋白产生，减少黏液蛋白合成；抑制铜绿假单胞菌群体传感系统或其上游基因合成，从而减少细菌毒素产生，使其氧化应激反应受损，破坏生物膜；激活选择性巨噬细胞，增加肺泡表面层的电解质和水分含量，增强气道上皮防御能力。此外，阿奇霉素通过雾化吸入，可减少系统不良反应并使效果更大化。阿奇霉素的抗菌外作用在临床治疗中存在巨大的潜力和发展空间，是一个有前景的“经典药物”。

【制备】^[3]

阿奇霉素由红霉素 E 肟(I)经贝克曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚(II)，还原得到二氢高红霉素(IV)，然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物(V)，重结晶后得到阿奇霉素二水合物(VI)．其合成工序常分为红霉素肟的制备、贝克曼重排、红霉素亚胺基醚的还原和二氢高红霉素发生甲基化反应与结晶等 4 段，合成路线如下：