阿奇霉素的制备和纯化

背景及概述^[1]

阿奇霉素又称阿奇红霉素，英文名称：Azithromycin，CAS号83905-01-5，是一种属于大环内酯的抗生素，化学名称：13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧］-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。为白色结晶性粉末或颗粒、味微涩、纯品几乎无苦味、无吸湿性。本品在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，在酸性水中易溶解，在中性及碱性水中几乎不溶。

本品是个结构为氮杂内酯类的抗生素，通过与50S核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质的合成。微生物学本品对多种致病菌有效，包括革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、α-溶血性链球菌、其它链球菌、白喉杆菌。本品适用于敏感细菌所引起的下列感染：支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；男女性传播疾病中由衣原体所致的单纯性生殖器感染；由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳；可单独使用或与利福布丁联合应用预防鸟型胞内分支杆菌复合体感染等。

纯化^[1]

首先取阿奇霉素粗品200公斤（保存色谱图）溶于600升二氯甲烷中。分别按照如下过程操作：

步：分离出易水溶性的杂质

①、加入40升纯净水，0-5℃逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌1小时，静置1小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。

②、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加入40升纯净水，0-5℃逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌1小时，静置1小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。

③、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加入40升纯净水，0-5℃逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌1小时，静置1小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。

④、二氯甲烷层用40升纯净水洗一次，分出的水相合并到水相罐，即为含易水溶性的杂质的水相。

第二步：分离出含油溶性杂质的二氯甲烷相

①、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加10升二氯甲烷淋洗油相罐打到反应釜，于二氯甲烷相中加入240升纯净水，0-5℃逐滴加入10%盐酸水溶液117公斤，取样检测二氯甲烷相含药5.8%（重量比）。搅拌1小时，静置1小时，分出下层二氯甲烷到油相罐。

②、水相加入40升二氯甲烷，10℃以下逐滴加入2.6公斤20%氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，静置1小时，分出二氯甲烷相到油相罐。

③、水层用40升二氯甲烷搅拌1小时，静置1小时，分出的二氯甲烷相合并到油相罐，即为含油溶性杂质的二氯甲烷相。水相取样打色谱使合格。

第三步：提取析晶：

①、反应釜内水层升温到30摄氏度，拉真空（-0.8MP）1小时，脱除干净二氯甲烷，后加入240升丙酮，再加入活性炭搅拌2小时后压滤到结晶釜，升温到45℃滴加20%氢氧化钠水溶液，有晶体析出时停止加碱，加入0.1公斤晶种，搅拌0.5小时。

②、继续滴加20%氢氧化钠水溶液至PH值为9.5，继续滴加纯化水120公斤，维持搅拌1小时。

③、降温至20℃，维持搅拌1小时，离心。60℃烘干，称重。

制备^[2]

步骤一：红霉素A6,9‑亚胺醚30g（0.0411mol），加入12gPt/C,180ml甲醇,高氯酸调pH=5～6,充氢至P=0.83～0.86MPa,温度39～43℃，反应4小时毕，过滤除去金属催化剂。

步骤二：回收甲醇至干, 加入丙酮30ml溶解,调碱pH10～12，滴加纯化水180ml后，冷却至25℃，抽滤烘干得到氮红霉素24.68g(0.0336mol)。

步骤三：将上步骤得到的氮红霉素24.68g(0.0336mol)加入丙酮50ml，滴加甲醛8ml(0.1027mol)，甲酸9ml(0.1996mol),甲酸调pH至5.0～6.0，40℃保温24h，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，减压烘干得二水阿奇霉素23.75g(0.0303mol),以红霉素A6,9‑亚胺醚计算,收率为73.7%，含量97.05%。

参考文献

[1][中国发明]CN201410518405.4一种阿奇霉素的纯化方法

[2][中国发明,中国发明授权] CN201310046347.5 制备阿奇霉素一锅煮的工艺方法