氯氮平

氯氮平外观为淡黄色结晶性粉末。无臭。无味。分子量326.83。熔点183～184℃。溶于氯仿、乙醇，难溶于水。因导致粒细胞减少于1976年撤市。后期研究证明本品对耐药性精神分裂症疗效较好，于1989、1990年先后在瑞典和美国再次上市。 本品为非经典抗精神病药，能选择性阻断中脑边缘系统DA受体，对黑质纹状体的DA受体影响较小。对D2受体的阻滞作用较弱，对D1受体的阻滞作用强，对D4受体也有拮抗作用，同时对5-HT2受体也有较强的阻滞作用。故具有较强的抗精神病作用，而EPS较少见，也不会引起僵直反应。由于能直接抑制中脑网状结构上行激活系统，具有强效镇静催眠作用。用于精神分裂症，对幻觉、妄想症状及青春型疗效较好。除了对兴奋躁动、幻觉妄想等阳性症状有效外，同时对阴性症状也有较好效果。由于本品与经典抗精神病药阻断DA受体的作用机制不同，故对一些经典抗精神病药疗效不佳的患者，改用本品可能有效。也可用于躁狂发作和改善顽固睡眠障碍。此外，尚有抗胆碱作用、NE能阻滞作用、交感神经阻滞作用、肌松作用和抗组胺作用。 1.抗精神病作用：氯氮平对各类急、慢性精神病有效，可缓解兴奋、躁动、幻觉、妄想、思维障碍、人格解体、奇特动作等精神症状。其作用机制可能与阻断中脑边缘系统内的多巴胺受体有关，但不影响纹状体内的多巴胺受体，因此本品很少产生锥体外系反应。
2.镇静催眠作用：本品小剂量可抑制自发活动，大剂量可增加自发活动。氯氮平能直接抑制中脑网状结构上行激活系统。3.抗胆碱、抗组胺和抗肾上腺素作用：本品有强大的抗乙酰胆碱作用，对组织胺、去甲肾上腺素和肾上腺素也有阻滞作用。 本品是强安定药物之一，对急、慢性精神分裂症均有良好的治疗效果。其作用机理可能是对中枢多巴胺神经发挥药理效应，能选择性地阻断中脑边缘系统多巴胺受体，对黑质纹状体的多巴胺受体影响较小，故有较强的抗精神病作用，而锥体外系不良反应少见。也不依赖腺苷酸环化酶的功能活动。 口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50% ～60%，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1～4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期(t1/2β)约9小时，表观分布容积(Vd)4.04 ～ 13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及药物代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌，可通过血脑屏障。 1.用于急性、慢性癫狂。取其定志作用，用于神思恍惚，魂梦颠倒，善悲欲哭，心悸易惊，肢体困乏，起病急骤，突然狂暴无知，两目怒视等症。
2.用于各种原因引起的狂病诸症。如性情急躁，或毁屋打人，或哭笑无常，情绪焦虑、紧张，时而躁狂等症。
3.用于精神发育迟滞的行为障碍。如言语发育迟缓，表达能力差，思考与领悟迟钝，缺乏抽象、概括能力。感知缓慢，知觉范围狭窄，很难区分物体形状、大小、颜色的微小差异。注意力不集中，注意广度明显狭窄。记忆力差、识记速度慢和再现不准确。行为幼稚、不成熟、情感不稳定，缺乏自我控制，易冲动。常表现胆小、孤僻、害羞、退缩等。体形不匀称，运动不协调、灵活性差，或表现过度活动，破坏、攻击行为或其他不良行为等。
4.用于药物或酒精依赖戒断综合征。如急性震颤、情绪激动、易惊跳、恶心、呕吐和出汗。一经饮酒，症状即刻消失，否则持续数天。甚则有短暂的错觉、幻觉和视物变形，发音不清。最后可有癫痫发作或震颤谵妄。
5.用于不寐。适用于各种表现的不寐，如多梦易醒、心悸健忘、肢倦神疲等。 用2,5- 二氯硝基苯(2)与邻氨基苯甲酸(3)在DMF中反应得2-( 4- 氯-2- 硝基苯胺基) 苯甲酸(4)，4经水合肼/ 三氯化铁催化还原生成2-( 2- 氨基-4- 氯苯胺基) 苯甲酸(5)，5在二甲苯中以多聚磷酸催化环合得8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e][1,4]-二氮-11- 酮(6)，6 在四氯化钛作用下与N- 甲基哌嗪缩合得1。

图1为氯氮平的合成路线 1.诱发粒细胞减少或发展成粒细胞缺乏是本品最严重的副反应，因此不要同时服用引起白细胞减少症的药物，尤其是传统的抗精神病药或抗抑郁症药物或长效抗精神病药。治疗前应进行白细胞分类计数，以便了解病人恢复到正常的多核白细胞指数，在开始治疗后，每周进行白细胞分类计数测定，连续18周，以后至少每月测1次，在长期持续服药期间也如此。每次会诊时，提醒病人，当出现感染或发热时，应立即找医师诊治。当出现感染时或白细胞低于3.5×109/L或与最初测得的指数相比有显著减少时，应立即复查白细胞分类计数。如果白细胞绝对值降至3×109/L以下和/或嗜中性多核白细胞绝对值小于1.5×109/L，则应立即停药。
2.有癫痫发作史或心血管、肾脏、肝功能不全的病人，应用本药时最初剂量应更低一些，同时应该更缓慢地增加剂量。
3.对非严重性肝病患者，要进行临床监护，须经常检测肝功能。
4.提醒病人，本品有嗜睡作用，服药期间不要驾车和操作机械。
5.与中枢镇静药物及其他抗精神病药物存在相互作用，因此用药时应注意。
6.哺乳期用药的妇女不宜授乳。
7.对氯氮平过敏者禁用。
8.有粒细胞减少、医源性粒细胞缺乏或明显的血液病史者，酒精和药物引起的精神病、药物中毒及昏迷者，严重心、肝、肾病患者，闭角性青光眼患者，前列腺肥大所致的尿道疾病患者慎用。 常见者，由于寒属阴，易伤脾阳，脾阳不运，水湿上泛，则有流涎 (以夜间睡眠中明显)、恶心、呕吐、腹胀、脾虚不运成脾约而便秘等。偶有虚阳外越则发热，脾虚水谷不能化为精微则粒细胞减少，并有长期用药后成瘾的报道。
有关氯氮平的概述、药理作用、用途、注意事项、不良反应等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-28） 16岁以下儿童、闭角型青光眼、前列腺增生、痉挛性疾病或有病史者、癫痫及严重心血管病者慎用。中枢神经处于明显抑制状态、曾有骨髓抑制或血细胞异常病史者禁用。 淡黄色结晶性粉末。熔点183-184℃。易溶于氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。无臭，无味。 该品具有较强的抗精神病作用，亦有镇静作用，为新型广谱精神病药。适用于急、慢性精神分裂症，对幻觉妄想型、青春型疗效较好。从减轻症状来看，对兴奋躁动、幻觉、妄想、接触被动、拒食等效果满意。 非典型抗精神病药，对 D4 多巴胺受体比对 D2 或 D3 多巴胺受体表现出更大的亲和性；在用典型抗精神病药无?效的患者中，对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出抗?精神病疗效。 用作抗精神病药 2-氨基-4-氯二苯胺-2'-羧酸（4''-甲基）哌嗪与三氯氧磷反应得到氯氮平。