氯氮平的药理学

氯氮平（Clozapine）为一种非典型抗精神病药物。主要用于治疗其他精神科药物治疗无效的精神分裂症。精神分裂症及分裂情感性障碍用药可能会增加自杀的机会。本品药效较其他典型抗精神病药物为强，因此可用于治疗对于其他药物产生抗性的患者。

氯氮平于1958年首次合成，并于1972年开始上市，为种典型抗精神病药物。本品列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。本品属于通用名药物。在2014年，其每日剂量于发展中国家的批发价约介于0.05和2.10美金之间。

医疗用途

氯氮平是一种第二代抗精神病药物。它主要用于治疗对其他抗精神病药物无反应或不能容忍的患者。 这意味着他们没有对至少两种不同的抗精神病药物有令人满意的反应。 它能比代抗精神病药物更有效地减少精神分裂症的症状。它对那些对其他药物反应不佳的患者有更明显的效果。

在一项2013年的研究中，比较了15种抗精神病药物治疗精神分裂症症状的有效度，氯氮平排名，并且表现出非常高的疗效。 它比氨磺必利（排名第二）有效25％，比奥氮平（排名第三）有效33％，有效程度是氟哌啶醇，喹硫平和阿立哌唑的两倍。

然而，氯氮平的作用并非（至少在短期内）反映在整体的衡量标准中，例如能力离开医院和保持就业。患者复发率是低的，患者可接受性亦较其他抗精神病药物好。 有一些证据表明氯氮平可能会降低精神分裂症患者滥用药物的倾向。

它在同时治疗患有精神分裂症和帕金森氏症的患者上，比其他抗精神病药物更有效。

氯氮平不建议用于治疗老人认知障碍的行为问题。

药理学

氯氮平是5-羟色胺受体5-HT2A亚基的拮抗剂，推测可改善抑郁，焦虑和与精神分裂症相关的负面认知症状。

氯氮平可通过促进GABAB受体和GABAB的结合作用而充当GABAB受体的调节剂，从而增加两者亲和力。透过X射线晶体结构和分子对接的分析得知，Clozapine占据非常接近GABA结合位点的位置。同时在分子建模中，Clozapine也可在激动剂结合位点或与其紧邻的位点直接结合GABAB受体。

氯氮平诱导星形胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸，这是NMDA受体甘氨酸位点的激动剂，并减少星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白的表达。 这些直接作用也存在于不含神经元的星形胶质细胞培养物中。 氯氮平可预防由NMDA受体拮抗剂引起的NMDA受体表达受损。

药物动力学

口服给药后，氯氮平几乎完全被吸收，但由于首过效应，口服生物利用度仅为60-70％。 口服给药后达到最高浓度的时间约为2小时30分钟，食物似乎不影响氯氮平的生物利用度。 氯氮平的生物半衰期在稳态条件下约为14小时（随每日剂量而变化）。

氯氮平在肝脏中通过细胞色素P450系统广泛代谢为适合在尿液和粪便中消除的极性代谢物。 主要代谢产物诺氯氮平（去甲基氯氮平）具有药理学活性。 细胞色素P450同工酶1A2主要负责氯氮平代谢，但2C，2D6,2E1和3A3/4似乎也起作用。诱导（如:香烟烟雾）或抑制（例如茶碱，环丙沙星，氟伏沙明）CYP1A2的药物可分别增加或减少氯氮平的代谢。 例如，吸烟引起的新陈代谢诱导与非吸烟者相比，吸烟者需要高达两倍的氯氮平剂量才能达到相同的血浆浓度[56]。

氯氮平和去甲氯苯胺（去甲基 - 氯氮平）的血浆水平也可以监测，尽管它们显示出显著的变异程度，并且在女性中更高并且随着年龄的增长而增加[57]。 监测氯氮平和去甲氯平的血浆水平已被证明可用于评估药物依从性，代谢状态，预防毒性和改善剂量[56]。