氯氮平的疗效与副作用机制

氯氮平（clozapine）有一段复杂的历史——曾被誉为“近乎奇迹之药”，也曾被谴责为“夺命之药”。在这一背景下，FDA详细审查了氯氮平的处方及监测指南，为精神科医生提供了重温这一可能潜在改变患者人生的治疗手段的机会。氯氮平仍然是精神科领域疗效与临床应用情况最不匹配的药物之一——尽管有大量证据表明氯氮平的疗效和有效性出众，但合理应用明显不足。在世界上大多数国家，只有不到四分之一的难治性精神分裂症患者接受过氯氮平的治疗。 

 如今，氯氮平只用于治疗难治性精神分裂症。它是治疗难治性精神分裂症阳性症状最有效的抗精神病药。此外，氯氮平可显著减少住院天数，大量的Meta分析发现，与3年前相比，开始使用氯氮平后一年内的住院天数减少了34.4天(95% CI为-68.2至- 0.6)。在死亡率方面，一项荟萃分析发现，与服用其他抗精神病药物的患者相比，持续服用氯氮平患者的死亡率为0.56(95% CI 0.36-0.85)。当与氯氮平的潜在使用者和他们的家人交谈时，死亡率的降低总是最令人感兴趣的。

预防自杀：精神分裂症病人的终生自杀企图率为50%，完成自杀率为10%。氯氮平是预防精神分裂症自杀的首选药物。

氯氮平使用率不高的主要障碍来自于精神科医师对药物不良反应的恐惧，担心自己缺乏氯氮平处方经验以及缺乏专家建议。Rubio和Kane的论文有望重新点燃这场辩论，并让精神科医生对氯氮平的质量和安全性充满信心。

美国精神病学协会发布了（2020）一个新的循证的治疗精神分裂症的实践指南。该指南强调了氯氮平的作用，并推荐氯氮平用于难治性精神分裂症患者和有自杀风险的患者。无论其他疗法如何，也建议氯氮平用于有“重大”攻击行为风险的患者。Keepers博士说：“在美国和其他一些国家，氯氮平在治疗精神分裂症方面没有得到充分利用，但对于那些对其他抗精神病药物没有反应的患者来说，它是一种非常重要的治疗方法。”“有了这个建议，我们希望更多的患者能够接受药物治疗并从中受益。” 

此外，“如果他们喜欢这样的治疗，或者他们有依从性差或不确定的依从性史”，则患者应该接受长效注射抗精神病药物的治疗(证据级别，2B)。 该指南的制定者“正在向有需要的人推荐长效注射药物，而不仅仅是那些先前依从性差的人，这是至关重要的一步，”迈阿密大学心理学部门主任 Harvey博士说。

总之，精神科医师需要重新认识氯氮平，认认真真的温习和实践氯氮平治疗精神障碍的知识。

氯氮平的作用机制

氯氮平（clozapine）又称8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬;氯扎平。分子式为C18H19ClN4 ，常温下为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶，对精神分裂症的阳性或阴性症状产生较好的疗效。

氯氮平(clozapine)属二苯二氮䓬类抗精神病药（同类药还有奥氮平、喹硫平）,是一种非经典神经阻滞剂,1960年首先于瑞士合成,之后,Bente等根据化学结构筛选精神药物时发现具有三环类结构的氯氮平既没有抗抑郁作用,也没有锥体外系作用。

（1）神经递质作用

在中枢神经系统（CNS）中，突触传递最重要的方式是神经化学传递。神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合，产生突触去极化电位或超极化电位，导致突触后神经兴奋性升高或降低。

神经递质的作用可通过两个途径中止：一是再回收抑制，即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡。

另一途径是酶解，如以多巴胺（DA）为例，它经由位于线粒体的单胺氧化酶（MAO）和位于细胞质的儿茶酚胺邻位甲基转移酶（COMT）的作用被代谢和失活。

神经递质从突触前膜到突触间隙是由突触小泡完成的，运输方式是胞吐。神经递质从突触间隙到突触后膜是协助扩散，然后和特异性受体结合，引发后膜电位发生变化。

PET（正电子发射断层扫描）研究提示，当D2受体的占有率在60%~70%时就可能获得抗精神病效果，高于此水平则与锥体外系运动障碍有关（Kapur，1999）

图2.  不同情感的化学物质基础

Ki抑制常数（inhibition constant），反映的是抑制剂对靶标的抑制强度，这个值越小说明抑制能力越强，抗精神病药物的受体抑制常数与服用剂量相关。

（2）氯氮平的作用机制

氯氮平具有多受体阻断作用。早期的研究（1995年）认为氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、α1和H1等9种受体有关；随后研究（2000年）显示氯氮平阻滞至少14种受体，除上述9种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、α2。新的研究显示氯氮平还对M4、D5受体具有阻滞作用。

图3 氯氮平的受体结构图（甚至有人认为氯氮平是脏药，因为作用机制繁杂） 

①氯氮平与中枢神经系统的多种受体结合，发挥阻滞作用，具有以下五个特点:

❶氯氮平与多巴胺D2受体的亲和力较弱，与多巴胺D1受体的亲和力较强，与D4受体也有一定的亲和力。

氯氮平对D1受体的作用强，低剂量即可阻断由D1受体激动剂SKF-77434诱发的大鼠的理毛行为。与其在基底节的效应相反，氯氮平可以增强前额皮质DA的活性，增加DA的释放。这个作用特点可能与其临床治疗效果有关，即氯氮平逆转精神分裂症患者的前额皮质DA功能低下而改善患者的症状。微透析研究表明，长期氯氮平治疗对前额皮质的DA释放有影响，尤其是对投射到前额皮质的中脑-皮质-边缘系统的DA。氯氮平增强前额皮质DA的释放以及其不完全阻断DA受体表明，氯氮平又可能是一种条件性的、选择性的DA受体激动剂。

❷氯氮平与多种5-羟色胺(5-HT)受体亚型有高度的亲和力，尤其与5-HT2受体的亲和力比其与D2受体的亲和力高10倍。

氯氮平对中枢多种神经递质受体有亲和性。强亲和性的受体包括：5-HT1c、5-HT2a、5-HT2c、5-HT6、5-HT7和多巴胺(DA)D4。中等亲和性的受体包括:D1、D2、D3、D5、5-HT1a、5-HT3。目前的观点认为,氯氮平的临床特点与其强的D1、D4、5-HT2和相对弱的D2受体亲和性，以及氯氮平对中枢作用的部位的选择性有关。

❸氯氮平还与α1受体和α2受体有较高的亲和力。

氯氮平对中枢神经递质受体有强亲和性的受体包括去甲肾上腺素(NE)α1和去甲肾上腺素(NE)α2。

❹氯氮平还与M1受体和H1受体有较高的亲和力。

氯氮平对中枢神经递质受体有强亲和性的受体包括乙酰胆碱(Ach)M1、H1(组胺)受体。

❺氯氮平对谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受体没有亲和性。    

氯氮平对谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受体和sigma-位点没有亲和性,但对这类神经递质有间接的影响。

兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。目前还未发现氯氮平对谷氨酸和GABA有直接的作用,但有间接的影响。它可以通过对中枢DA和5-HT系统的影响造成脑内GABA和谷氨酸的改变。如氯氮平能增强前额皮质DA的活性。前额皮质DA的一个重要功能是增强GABA能神经元的放电频率,尸检曾显示精神分裂症患者脑内GABA能神经缺陷,可能是氯氮平通过增加皮质DA的释放增强GABA的活性、代偿GABA能的缺陷而表现出治疗作用。

②氯氮平的疗效机制

氯氮平这种二苯二氮䓬类药其选择性并不是很好，氯氮平对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（D1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（D4）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（D2）受体的阻滞作用较弱，从这一点上看，可以尝试解释其对于阳性症状和阴性症状的精神分裂症均有效，用于治疗多种类型的神经分裂症。

氯氮平阻断5-HT2A受体的作用，可以具有抗精神病（阳性症状、阴性症状），改善EPS、高催乳素血症等D2拮抗导致的不良反应。

氯氮平阻断5-HT1a受体的作用，调节激素水平、认知、焦虑和抑郁。

氯氮平阻断5-HT2a受体的作用，增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺的释放、在睡眠和幻觉方面均有调节作用。

氯氮平阻断5-HT2c受体的作用，调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放、在增加体重、情绪和认知方面具有一定调节作用。

氯氮平阻断5-HT3受体的作用，调节呕吐。

氯氮平阻断5-HT6受体的作用，可能参与调节神经营养因子的释放，并调节长期记忆的形成。

氯氮平阻断5-HT7受体的作用，与心律、睡眠和心境有关。

氯氮平阻断D1受体的作用，可能与改善认知症状有关。

氯氮平阻断D2受体的作用，改善阳性症状。

氯氮平阻断D3受体的作用，改善认知功能。

氯氮平阻断D4受体的作用，改善阳性症状。

氯氮平阻断D5受体，相关作用尚未明确。

氯氮平具有明显的非典型抗精神病药物的特点，即锥体外系症状的发生率极低，能有效改善精神分裂症的阴性症状。

❶锥体外系症状的发生率低，与氯氮平对D2受体的亲和力较低、对5-HT2受体的亲和力较高有关。经典抗精神病药对DA2受体的亲和性很强，如氟哌啶醇和氯丙嗪，与D2受体的亲和力分别是氯氮平的30倍和3～8倍，所以锥体外系症状的发生率高。

❷对阴性症状有效与氯氮平对5-HT2受体亲和力高，以及5-HT系统对多巴胺系统的调整节作用有关。

5-HT在精神分裂症的发病与抗精神病药的治疗机理中起重要作用。如精神分裂症的阴性症状与5-HT系统功能异常有关，且5-HT与DA系统作用密切，可以抑制投射到纹状体的DA神经元的放电和抑制纹状体内DA的合成和释放。5-HT的降低，可以逆转D2受体阻断后的僵直(catalepse)效应，Ritanserin(5-HT2/5-HT1c受体阻断剂)可以缓解神经阻滞剂的锥体外系作用；而氟西汀由于能增强5-HT的功能，易引起锥体外系反应。许多实验显示，氯氮平有很强的5-HT2受体阻断作用，这种药理特点与氯氮平的临床疗效有关。 

表2. 氯氮平与其他非典型抗精神病药物对不同受体亲和力比较(Ki):nmol/L

 表3. 氯氮平对中枢神经递质的作用

参考文献：

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5.Am J Ther. 2018 Mar/Apr; 25(2): e218-e223.Clozapine Rechallenge After Major Adverse Effects: Clinical Guidelines Based on 259 Cases.

6.Rubio JM, Kane JM. How and when to use clozapine. Acta Psychiatr Scand. 2019 Oct 11. doi: 10.1111/acps.13111. [Epub ahead of print]