5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶的合成工艺改进

发布日期:2026/10/6 8:01:21

介绍

5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶,又称为奥美普林，是一种抗菌增效剂，常与磺胺类抗菌药合用，可扩大磺胺类抗菌药的抗菌谱,显著提高磺胺类抗菌药的抗菌效果。

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图一 5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶

合成工艺

工艺采用对甲基苯酚为起始原料，经酯化、卤代反应、甲氧基化、vilsmeier-Haack反应、脱水缩合、异构化、成环反应得到奥美普林。特别是在卤代反应中，采用溴素为卤代剂，避免使用氢溴酸在氧气环境中，加入亚硝酸钠经氧化还原反应、再经卤代反应制备3-溴-4-甲氧基甲苯，整个工艺更加安全便捷、更容易实现工业化的生产，减少氧气制备过程、亚硝酸钠处理等对设备的要求，且更加绿色环保。

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图二 5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶的合成工艺

实验过程

5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶具体合成步骤分为以下五步：

(1)对甲基苯甲醛(化合物6)的制备方法

在3 000mL的四口瓶中依次加入四丁基溴化铵241.8g(0.75 mol)，碳酸钾 103.7 g(0.75 mol,)，对甲基苯酚 108.14 g(1 mol)，碳酸二甲酯 900.8 g(10 mol)，搅拌加热回流 6 h, TLC监测反应进程，反应结束后，50℃减压蒸去碳酸二甲酯，加入水500mL，充分搅拌，分液，取上层用无水硫酸钠进行干燥，过滤得对甲基苯甲酯(化合物6)，留待备用。

(2)3-溴-4-甲氧基甲苯(化合物5)的制备方法

将三苯基膦388.9g(1.50 mol)、吡啶119.4g(1.50mol)二氯甲烷1000mL加入干燥3 000mL的四口圆底烧瓶中。0~10℃搅拌下滴加 157.4g(1.0 moL)溴素的 200 mL 二氯甲烷溶液。滴加结束后0~10℃继续搅拌1h。将(1)中得到对甲基苯甲酸酯溶于用 240 mL二氯甲烷中，缓慢滴入反应瓶中，控制温度在0~10℃。保温搅拌3h，TLC监测反应至反应结束。反应结束后，加入80g亚硫酸钠的300mL水溶液，搅拌0.5 h。静置分层。水层弃去。加入无水硫酸钠干燥，过滤后二氯甲烷层减压浓缩至无液体馏出，得3-溴-4-甲氧基甲苯(化合物5)共174g，收率87.4%。

(3)3,4-二甲氧基甲苯(化合物4)的制备方法

将上步得到的3-溴-4-甲氧基甲苯 201.1 g(1 mol)溶解在400g的甲醇中。在3000mL的四口瓶中依次加入甲醇1206.4g，28%甲醇钠甲醇溶液 386.9g(2 mol)，搅拌均匀后将 3-溴-4-甲氧基甲苯201.1 g(1 mol)的甲醇溶液缓慢滴入反应瓶中，搅拌升温至回流，回流保温16 h，停止反应，加入水603.2g，充分搅拌，过滤，静置分层，分去水相，即得3，4-二甲氧基甲苯。

(4)4,5-二甲氧基-2 甲基苯甲醛的制备方法

在3000mL的反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)456.6g，降温至0~5℃，滴加氯乙酰氯380.8g(3.0mol)，有气体放出，溶液逐渐变稠，低温搅拌1h后，加入3,4-二甲氧基甲苯152.0g(1mol)，升温至90~95℃，反应6h，反应完毕后记入水1600 mL，搅拌30 min，加入甲苯1200mL分两次萃取，合并甲苯层，用5%的碳酸钠溶液420g洗涤甲苯后，分液，过滤后，减压蒸馏至无液体馏出，即得4,5-二甲氧基-2甲基苯甲醛164.3g，收率91.27%。

(5)5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶的制备

在2000mL的四口瓶中，投入4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛 180.0g(1 mol)，丙烯腈 107g，(约 2 mol)和甲醇(200g)搅拌，分三批加入28%的甲醇钠甲醇溶液771g(4 mol)，50℃左右反应 12 h。反应结束，加入 DMF（900g），升温至 80~85℃回流 3 h，冷却至室温，加入硝酸胍90.0g(0.73 mol)，升温至110~120℃回流2h，趁热过滤，冷却至-5~0℃，保温结晶4 h，过滤，结晶用冷DMF洗涤，真空干燥得到5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苄基)-2,4-二氨嘧啶230.4g[1]。