司帕沙星

司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，6位和8位上加氟，7位上有3 5-二甲基哌嗪基，使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。 本品为合成的第三代喹诺酮类药物。对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体及抗酸杆菌显示广谱抗菌作用。本品特异性地抑制大肠杆菌DNA合成，其作用机制与环丙沙星相同。不与其他抗生素产生交叉耐药性 Sparfloxacin (AT-4140, CI-978, PD 131501)是一种喹诺酮类 抗生素，具有广谱有效的抗菌活性。

Sparfloxacin具有广谱有效的抗菌活性。对革兰氏阳性菌，例如葡萄球菌, 链球菌和肠球菌菌属，90%被测菌株的MICs为0.1 到 0.78 微克/毫升，对于革兰氏阴性菌，例如肠科杆菌家族和假单胞菌属， MICs 为0.0125 到 1.56 微克/毫升。对葡萄糖非发酵菌它的MICs 是0.025 到 0.78 μg/ml，对厌氧生物MICs 是0.2 到0.78 微克/毫升，对军团杆菌的MICs是0.0125 到 0.05 微克/毫升。Sparfloxacin靶向DNA促旋酶抑制DNA合成。

Sparfloxacin口服对治疗包括金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌, 肺炎链球菌, 大肠杆菌, 和绿脓假单胞菌等引发的小鼠全身性感染有很好的疗效。 从氯仿-乙醇中结晶，熔点266-269℃(分解)。pKal 6.25，pKa2 9.30。 对革兰阴性菌的活性相同或略逊于环丙沙星，但对革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的活性均优于后者。适用于革兰阴性和阳性菌、厌氧菌及支原体、衣原体等敏感菌引起的感染。另外，在治疗结核病方面可能具有良好的前景。 2，3，4，5-四氟苯甲酸溶于1，2-二氯乙烷，在60℃滴加发烟硝酸和浓硫酸(1：1，体积比)的混合液，在70℃反应后放置过夜。将反应液倾入水中，静置分层。水层用二氯乙烷提取，提取液浓缩，残液用四氢呋喃重结晶，得硝化产物(I)，收率60%。
该硝化产物和氯化亚砜及数滴二甲基甲酰胺一起，回流至固体全溶。蒸出未反应的氯化亚砜，残液溶于甲苯，在-5-0℃下加到镁条和无水乙醇、四氯化碳、丙二酸二乙酯及甲苯的混合液中，反应后室温过夜。倾人冰水和浓盐酸的混合液，静置分层。水层用甲苯提取。提取液用饱和盐水洗，干燥，减压浓缩。往残液中加入水和浓硫酸，回流，冷却。用二氯甲烷提取，提取液用饱和盐水洗，干燥，浓缩得酯化产物(Ⅱ)，收率90%。
酯化产物(1I)、原甲酸三乙酯和醋酐，一起回流，减压浓缩得缩合产物 (Ⅲ)，收率95%。
将(Ⅲ)、乙醇和环丙胺，一起回流。回收乙醇，再加入二甲基甲酰胺和无水碳酸钠，90℃反应。冷却，过滤，得环合产物(Ⅳ)，收率71%。
铁粉、水和浓盐酸回流，冷至85℃滴加环合产物(Ⅳ)的乙醇溶液，回流。热滤，用乙醇洗铁泥。滤液和洗液合并，蒸出乙醇。冷却，过滤，乙醇重结晶，得还原产物(V)，收率74.8%。
还原产物(V)在6mol/L盐酸中回流，冷至室温用20%氢氧化钠调至中性。冷却，过滤，水洗，用乙醇重结晶，得水解产物(Ⅵ)，收率95%。
水解产物(Ⅵ)、醋酐和醋酸混合，加数滴浓硫酸，回流。减压浓缩后水洗，用氯仿重结晶，得酰化产物(Ⅶ)，收率90%。酰化产物(Ⅶ)、顺2，6-二甲基哌嗪和吡啶，一起回流。浓缩至干后水洗，乙醇重结晶，得缩合产物(Ⅷ)，收率84%。
缩合产物(Ⅷ)和5%氢氧化钠于110℃下反应。用水稀释，稀盐酸调至Ph=9。过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星，收率91％，熔点267～270℃(分解)。