富马酸二甲酯

富马酸二甲酯也称延胡索酸二甲酯，常温下为白色结晶固体，具有酯香味。易升华，微溶于水，溶于乙醇。是马来酸二甲酯的顺反异构体，“富马酸”一词来源于球果紫堇的学名：Fumaria officinalis。富马酸二甲酯和其它两种富马酸酯一起用于治疗银屑病。富马酸二甲酯也具有很好的抗真菌能力，常用于饲料防霉。它可以引起人体过敏同时对人体有腐蚀性，不可以在食品中使用。
富马酸二甲酯是一种新的气氛型防霉剂。常温下为白色粉末状结晶，熔点102～104℃，比重1.37，微溶于水，能溶 于乙酸乙酯、氯仿和醇，具有升华性，低毒，大鼠口服50=2628mg/kg，最大无作用剂量50mg/kg，具有广普、高效、 低毒、价廉等特点，除具有良好的抑菌杀菌作用外还兼有杀虫作用。具有接触杀菌和熏蒸杀菌双重作用。本品使用 安全性极高，人畜代谢后无残留。若干实例证明，富马酸二甲酯能透过皮肤接触，引致人体皮肤灼痛或过敏等严重 反应。此外，本品亦带有刺激性，应避免接触眼睛。
应用范围：
食品防霉。DMF用于面包、月饼、蛋糕等食品防霉、保鲜效果好。用量仅为0.05%。
粮食贮存。将适量的DMF直接加入大米、面粉中，保鲜期达200天以上，还能将粮食中的赤似谷盗、玉米象、谷蠹、 长角谷盗等杀死，保证粮食贮藏质量。
饲料防霉。如以DMF为主配制的降霉王就是高效饲料防霉剂。
水果防腐保鲜，尤其对柑橘效果突出。
蚕茧防霉。
衣物防霉防蛀。 富马酸二甲酯作为一种口服小分子药物，主要通过激活Nrf2通路，实现抗炎、抗氧化、免疫调节三重作用，可减少炎症因子释放、保护神经轴突，达到延缓疾病进展、降低复发频率的治疗目标。富马酸二甲酯是一种广泛应用于多发性硬化（MS）的疾病修正治疗（DMT）口服药物，其疗效和安全性特征得到了十多年经验的支持，全球近60万患者接受富马酸二甲酯治疗，是全球使用患者数最多的DMT药物，已于2021年在中国获批使用，2022年纳入中国医保报销目录。

目前，富马酸二甲酯肠溶胶囊已广泛应用于临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型（RRMS）及活动性继发进展型（SPMS）等MS患者的长期治疗中（具体报销政策以当地医保部门规定为准），被写入包括美国、欧洲和中国在内的多国诊疗指南，是多国指南、共识推荐的MS缓解期治疗的一线用药。 粉末结晶。熔点103-104℃，沸点193℃。相对密度1.37。溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮和醇类，微溶于乙醚，不溶于水。大白鼠经口LD₅₀2.628g/kg。 富马酸二甲酯作为饲料防霉剂，能长期缓慢地挥发有效扼杀霉菌的滋生，广泛用于食品、粮食、饲料、烟草、皮革和衣物等防腐防霉及保鲜。 DMF是国外80年代开发的新型防腐防霉剂，具有低毒高效，广谱抗菌、安全、化学稳定性好，作用时间长特点，可用作饲料及食品、饮料、农林产品、防霉剂。 1）富马酸酯化法。直接以富马酸为原料，在催化剂存在下与甲醇一步合成DMF。催化剂有三氟化硼、六水氯化铁（FeCl3·6H2O）、硫酸或磷酸，收率高达92%。也可以阳离子树脂催化剂，采用催化精馏技术，于80-85℃下酯化反应5h。

（2）马来酸异构酯化法。马来酸与甲醇在催化剂作用下，异构化、酯化得到DMF，催化剂有HCl-H2SO4和磷钨酸。用HCl-H2SO4作催化剂时，反应实际分两步进行，即HCl催化异构化反应和H2SO4催化酯化反应。马来酸与浓盐酸、水一起回流30min，得到91%的富马酸；富马酸与甲醇、浓硫酸一起回流12h，得到91.9%的产品。磷钨酸时复合催化剂，同时催化异构化和酯化反应。马来酸与甲醇，在磷钨酸存在下，回流4h，得89.4%的产品。
（3）糖醛氧化酯化法。以糖醛为原料，合成分两步进行。首先糖醛在V2O5催化下用KClO3氧化成富马酸，反应温度95℃-105℃，反应时间7h，收率81.5%；然后富马酸在浓硫酸存在下，与甲醇一起加热回流，得到DMF，反应时间10h。收率86.0%。
（4）马来酸酐水解异构酯化法。以马来酸酐为原料，与甲醇在催化剂作用下生成DMF。催化剂有浓盐酸、盐酸-磷酸、六水氯化铁、对甲基苯磺酸和硫脲。盐酸-磷酸属于复合催化剂，首先发生水解、酯化反应，得到马来酸二甲酯，后者再在溴与光存在下异构化才得到产品；用硫脲做催化剂，马来酸酐首先发生水解异构化反应得到富马酸，后者在硫酸存在下酯化得到富马酸二甲酯。
实例：在100mL烧瓶中加入9.8g(0.1mol)马来酸酐、8.1mL（0.2mol）甲醇、0.5mL浓演算，加热回流1.5h。然后滴加12Ml（0.3mol）过量甲醇，0.5h滴完后，继续回流2h。反应结束后蒸出甲醇，稍冷后加入30mL乙醇，加热使固体溶解，冷却后析出晶体。两次产品分别用乙醇、水重结晶一次，得产品12.3g，产率86.2%熔点103-104℃。 [1] Ralf Gold, Michael Barnett, Andrew Chan, et al. Clinical use of dimethyl fumarate in multiple sclerosis treatment: an update to include China, using a modified Delphi method[J]. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2023, 16. DOI:10.1177/17562864231180734
[2] RALF GOLD. Long-term safety and efficacy of dimethyl fumarate for up to 13 years in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Final ENDORSE study results.[J]. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England), 2022: 801-816. DOI:10.1177/13524585211037909.