富马酸二甲酯的作用机制

富马酸二甲酯（英语：Dimethyl fumarate），或称为延胡索酸二甲酯，分子式C6H8O4，是马来酸二甲酯的顺反异构体，“富马酸”一词来源于球果紫菫的学名：Fumaria officinalis。富马酸二甲酯和其它两种富马酸酯一起用于治疗银屑病。

结构

作用机制

氧化应激和炎症是MS的关键致病因子，在MS的发病过程中，病灶部位存在大量的免疫细胞浸润。活化的免疫细胞，如巨噬细胞等，释放促炎性细胞因子、活性氧等，引发炎症反应的发生和大范围的病理损伤。Nrf2，作为一种含有亮氨酸基本结构的转录因子，属于Cap-n-collar (CNC)调节蛋白家族。正常生理状态下，Nrf2在细胞质中与它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相结合，Nrf2及其信号通路又与自身免疫性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。抗氧化反应元件(anti-oxidant response element，ARE)是一个特异的DNA-启动子结合序列，这一序列能启动Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表达，从而保证细胞组织功能的正常运行。作为近年来新发现的一种核转录因子，Nrf2在调节细胞抗氧化应激反应中起着重要作用，一旦被活性氧(ROS)激活，便与其抑制蛋白keap1解偶联使Nrf2转移入核并与其反应元件~ARE结合，从而启动一系列基因表达来对抗氧化应激。据文献报道，富马酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，从而减轻活性氧对细胞的损害，但具体的作用机制目前还不是十分清晰。

适应症批准情况

2012年2月，百健向FDA递交了用于治疗MS的富马酸二甲酯Tecfidera的NDA；2012年5月，FDA备案审查并给出了标准审查时间表；2013年3月，FDA批准富马酸二甲酯作为一线药物用于治疗复发型MS患者，与此同时，FDA要求百健进行多项上市后的研究，随即百健在美国推出富马酸二甲酯。其实，早在2010年2月，FDA便将该品种列入快速通道，不过同年4月，由于新的MS治疗方案的提出，FDA取消了该认定。美国FDA批准其上市不久，2014年1月再获欧洲EMA批准，随即在接下来的6~18个月内，该产品在德国、瑞士等欧盟国家推出。之后，原研公司又于2016年12月，完成了产品在日本的获批。