富马酸二甲酯修饰GAPDH以及糖酵解通路调节免疫

发布日期:2020/10/24 7:58:15

大家好，这周给大家带来Science上的一篇文章，Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity，本文通讯作者来自于约翰霍普金斯大学医学院的Solomon H. Snyder教授，他们实验室主要研究方向是神经生物学，研究各种包括神经递质，第二信使以及药物作用过程在内的多种信号系统，对多种疾病相关的、非典型的神经递质气体信号分子一氧化氮（NO），一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）的下游靶标和通路的研究。
促炎因子刺激诱导了免疫细胞、如髓系和淋巴样细胞的活化和代谢变化，例如上调有氧糖酵解途径，活化的巨噬细胞和效应淋巴细胞需要糖酵解来促进它们的生存、分化和效应功能，进而保持炎症和免疫调节之间的平衡。
富马酸二甲酯（DMF）是一种偶然发现的免疫调节药物，用于治疗银屑病和多发性硬化症（MS）。它是三羧酸循环中间体富马酸的衍生物。虽然它的作用机制仍不完全清楚，但它是已知的共价修饰半胱氨酸残基的药物，这种修饰在半胱氨酸上被称为丁二酰化“succination”（不要与赖氨酸的丁二酰化succinylation混淆）。DMF会对KEAP1丁二酰化修饰，激活核相关因子2（Nrf2），产生的抗氧化和抗炎作用，但这不能完全解释药物的作用。
本文发现内源性富马酸可对糖酵解中的酶3-磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH的活性位点半胱氨酸进行酰化从而抑制其活性，体外和体内都能抑制其活性。而药物富马酸二甲酯也具有此功能，作者发现，在体外和在人、小鼠口服治疗后，DMF及其代谢物富马酸单甲酯（MMF）修饰GAPDH活性位点和抑制酶的活性。进而，在活化的髓系和淋巴系细胞中，GAPDH活性的抑制会下调在有氧糖酵解水平，影响该途径介导的抗炎作用。