阿贝西利

阿贝西利是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，在HR+，HER2-乳腺癌细胞中，CDK4和CDK6会促进成视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，Rb)的磷酸化，并且推动细胞周期前进和细胞增生。Abemaciclib能够抑制Rb的磷酸化并且阻断细胞从细胞周期的G1期前进到S期，从而导致细胞衰老和凋亡。 2020年12月29日，礼来制药宣布其抗肿瘤新药唯择®（阿贝西利片）获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准, 用于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌：（1）与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。（2）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。由此，阿贝西利(Abemaciclib)成为继哌柏西利后国内上市的第2款CDK4/6抑制剂。

阿贝西利（Abemaciclib）此次获批是基于关键III期临床研究MONARCH plus的结果。MONARCH plus是一项在以中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者为主的随机、双盲、III期临床试验。在研究中，306名患者接受阿贝西利或安慰剂联合芳香酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）作为初始内分泌治疗（队列A），157名内分泌治疗后进展的患者接受阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗（队列B）。
2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了中期分析结果，该研究达到了主要终点：在队列A中，与安慰剂相比，阿贝西利联合组的中位PFS较对照组显著延长，中位PFS在阿贝西利联合组尚未达到，非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）单药组达14.73个月（HR 0.499，P=0.001）。在队列B中，阿贝西利联合组的中位PFS较氟维司群单药治疗组亦显著延长，为11.47 vs 5.59个月（HR 0.376，P<0.001） 
作为口服CDK4/6抑制剂，阿贝西利是该类药中唯一获批单药用于内分泌治疗和既往化疗治疗进展后的转移阶段患者的药物。此外，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，已成为HR+/HER2- mBC患者的标准治疗方案。
阿贝西利的获批，意味着国内乳腺癌患者迎来更多治疗选择，也带来更多新的治疗可能。 阿贝西利与氟维司琼(fulvestrant)联用治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio单独使用，治疗接受过内分泌疗法与化疗，癌症却出现转移的同一患者群体。 Abemaciclib (LY2835219) 是一种对 CDK4/6 有选择性的细胞周期抑制剂，在无细胞试验中的IC50值分别为2 nM和10 nM。

Target	Value
CDK4 (Cell-free assay)	2 nM
CDK6 (Cell-free assay)	10 nM

在氮气保护下，向含有6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5g, 15.5mmol）、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（3.48g, 15.8mmol）、碳酸钾（4.71g, 34.1mmol）和黄原酸（179mg, 0.3mmol）的叔戊醇（25mL）溶液中鼓泡氮气5分钟。随后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（142mg, 0.2mmol），将反应混合物加热至100℃并搅拌19小时，直至HPLC分析显示嘧啶基苯并咪唑完全转化。反应完成后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并通过Whatman玻璃纤维过滤器过滤。滤液用4N盐酸水溶液（2×25mL）萃取，合并水相，加入活性炭（250mg）搅拌，过滤（Whatman），并用17%氢氧化钠水溶液（30mL）碱化。碱化后的混合物用二氯甲烷（2×20mL）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后与Quadrasil（800mg）搅拌，再次过滤，减压浓缩。剩余粗产物为黄色固体，将其在丙酮中浆化，过滤，用丙酮洗涤，减压干燥，得到细黄色粉末状目标产物。产量：4.5g（收率57.3%），化学纯度：99.4%（λ=320nm处的峰面积）。

参考文献：

[1] Patent: WO2017/108781, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 13; 14

[2] Patent: US2010/160340, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 14

[3] Patent: WO2015/130540, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 23