阿贝西利的合成路线

阿贝西利（Abemaciclib）此次获批是基于关键III期临床研究MONARCH plus的结果。MONARCH plus是一项在以中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者为主的随机、双盲、III期临床试验。在研究中，306名患者接受阿贝西利或安慰剂联合芳香酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）作为初始内分泌治疗（队列A），157名内分泌治疗后进展的患者接受阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗（队列B）。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了中期分析结果，该研究达到了主要终点：在队列A中，与安慰剂相比，阿贝西利联合组的中位PFS较对照组显著延长，中位PFS在阿贝西利联合组尚未达到，非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）单药组达14.73个月（HR 0.499，P=0.001）。在队列B中，阿贝西利联合组的中位PFS较氟维司群单药治疗组亦显著延长，为11.47 vs 5.59个月（HR 0.376，P<0.001）

作为口服CDK4/6抑制剂，阿贝西利是该类药中唯一获批单药用于内分泌治疗和既往化疗治疗进展后的转移阶段患者的药物。此外，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，已成为HR+/HER2- mBC患者的标准治疗方案。

阿贝西利的获批，意味着国内乳腺癌患者迎来更多治疗选择，也带来更多新的治疗可能。

阿贝西利(Abemaciclib)合成路线一览

WO 2010075074A1/US 20100160340A1

该路线为原研公司的初始合成路线，其将Abemaciclib分解为4,8,9三个杂环片段，并利用三步偶联反应将各个杂环逐一对接。该路线步骤较长，由于三步偶联反应需要使用较为昂贵的钯催化剂和膦配体，这增加了工艺成本，并对API的精制纯化提出了更高的要求。脒基中间体6的合成需要使用大量的三氯氧磷，毒性较大而且处理产生废水比较多，环保压力较大。

在该路线中，关键中间体4的合成收率较低。据最新文献报道，科研人员通过Leuckart-Wallach反应制备中间体4，在温和条件下提高了收率。（Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451）       

WO 2016110224 A1

专利WO 2016110224 A1报道了一条新合成路线，该路线首先以中间体4与单氰胺反应，制备胍基中间体11。而后，该路线又提供了中间体15的两种合成路线。最终，经中间体11与15在碱性条件下环化反应得到目标产物。但是在另一篇专利CN 110218189 B中，专利作者称上述route 1中，中间体12与N ,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应无法得到β-羰基烯烃中间体13，进而无法得到目标中间体15。   

CN 110218189 B

专利CN 110218189 B以硝基苯18作为起始化合物，在碱性条件下经亲核取代得到19。而后于乙酸酐和催化剂存在下，经氢化加氢还原反应和环化反应得到苯并咪唑中间体20。接下来，20与格氏试剂氟甲基溴化镁经加成反应得到氟乙酰基苯并咪唑17，而后在碱性条件下与DMF-DMA缩合得到中间体15。最终，15与11经嘧啶环化反应得到目标化合物。

CN 109761959 B

该路线以酰胺基苯21为起始化合物，经亲核取代、分子内缩合，得到中间体7。该路线对原研路线中中间体10的合成进行了改动，采用铁催化剂催化2 ,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶联反应。并经亲核反应得到最终目标产物。

Tetrahedron Letters 56 (2015) 949-951

Tetrahedron Letters报道了一种经 Leuckart-Wallach reaction 的合成路线。该路线在最后API合成步骤中，采用Leuckart-Wallach reaction，避免了在最后一步中引入金属催化剂。为Abemaciclib的合成提供了一种新的思路。

参考文献       

1. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；       

2. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451；       

3. WO 2010075074A1；       

4. WO 2016110224 A1;       

5. CN 110218189 B;       

6. CN 109761959 B;       

7. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 949-951.       

来源：CPhI制药在线