盐酸可乐定

2010年9月，美国FDA批准盐酸可乐定0.1mg和0.2mg缓释片(Kapvay，Shionogi Inc)单用或联合兴奋剂用于治疗6岁至17岁的注意力缺陷多动症(ADHD)患儿。该产品是由 美国FDA批准用于治疗ADHD的首个可乐定制剂，并且是唯一一个兴奋剂治疗ADHD的辅助治疗药品。 标记的可乐定。 α2-肾上腺素能激动剂。 抗高血压; 用于神经性疼痛的镇痛药。 盐酸可乐定亦适用于治疗高血压，它可以单独使用或与其它降血压药合用。目前 国内还有可乐定透皮贴片用于治疗儿童发声与多种运动联合抽动障碍，可乐定也可用于手术期麻醉联合用药，以加强麻醉药物的作用强度和时间，并且减轻麻醉药物的不良反应。 大部分不良反应轻微，并随用药过程而减轻。常见：最常见口干（与剂量有关），昏睡，头晕，精神抑郁，便秘和镇静，性功能降低和夜尿多，瘙痒，恶心、呕吐，失眠，荨麻疹、血管神经性水肿和风疹，疲劳，直立性症状，紧张和焦躁，脱发，皮疹，厌食和全身不适，体重增加，头痛，乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常。

A.中间体1的合成

将188ml甲酸、100.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95 ℃-100℃搅拌回流5h，后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2h，抽滤，干燥得白色固体 92.0g收率78.4％。

B.中间体2的合成

向反应瓶中加入70ml氯化亚砜、92g中间体1搅拌，冰水浴降温至0℃，加入141ml氯 化亚砜和156ml磺酰氯的混合液。加入完毕后自然升温至室温，后再升温至40℃搅拌反应 20h，体系溶清后减压蒸馏至无馏分，加入300ml二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，滴加131g乙二 胺的二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2小时停止，反应完毕，体系中加入200ml 水，搅拌30min，静置分层，水相用二氯甲烷萃取100ml*2，水相弃去，合并有机相，水洗涤3 次，10％氢氧化钠洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。中间体2 加入300ml无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶 液20ml，滴毕，保温搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用少 量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐加水300mL溶解，室温搅拌1h，过滤除去 不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至10，生成白色沉淀，过滤,滤饼用少 量水淋洗，得类白色固体60.3g。

C.盐酸可乐定的合成

向500ml反应瓶中加入250ml乙醇、60.3g中间体2，搅拌加热至回流。趁热除去不溶 物，滤液滴加29.2g氯化氢-乙醇溶液，滴毕，回流搅拌30min，然后自然冷却至室温，再冷却 到0℃-5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，即得盐酸可乐定粗品。将上步得到的固 体湿品加入1升反应瓶中，加入250ml乙酸乙酯，室温搅拌1h。然后过滤,滤饼用少量乙酸乙 酯淋洗，干燥，得到白色固体48.9g，收率90.01％。

用作抗高血压和戒烟戒毒药

由 2,6- 二氯苯胺经甲酰化、氯化、环合而得。将所得可乐定与无水乙醇及活性炭一起搅拌，加热回流，滤除活性炭，滤液加入氯化氢乙醇溶液中成盐，冷却结晶，过滤，用无水乙醇洗结晶，干燥，得可乐定盐酸盐。

有毒物质 高毒 口服- 大鼠 LD50: 126 毫克/ 公斤; 口服- 小鼠 LD50: 139 毫克/ 公斤 可燃; 燃烧产生有毒氯化物和氮氧化物烟雾 库房通风低温干燥; 与氧化剂、碱类、食品添加剂分开存放 泡沫、水、二氧化碳、砂土