莫西沙星的药物相关作用

背景及概述^[1]

莫西沙星(moxifloxacin)是德国Bayer公司研制成功的氟喹诺酮类抗菌药，临床使用的是其盐酸盐，化学名为1-环丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。由于它具有广谱抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性球菌、枝原体、衣原体、军团菌等的活性远优于环丙沙星，同时由于半衰期较长，每日1次400mg即可获得十分满意的临床效果，所以Bayer公司对它的市场前景寄以厚望。自1999年9月首次在德国批准上市后，现已先后在英国、美国、墨西哥等国上市，在欧洲其它国家和拉丁美洲的上市申请均在审批中，有望成为继环丙沙星后市场销售额的喹诺酮类药物。

微生物学性质^[1]

1. 抗菌活性

对临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性试验表明[1]，莫西沙星对肺炎链球菌、缓症链球菌、血链球菌、牛链球菌、咽峡炎链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌的MIC90分别为0.25、0.25、0.5、0.25、0.25、0.12和0.12mg/L，对链球菌的活性与曲伐沙星相当，而是左氧氟沙星和环丙沙星的4～64倍。对肠球菌和诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，MIC90均为16～32mg/L，与上述3种对照药一样。对喹诺酮敏感性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均为0.06mg/L，活性与曲伐沙星相当，是左氧氟沙星的4～8倍，是环丙沙星的8～16倍。对溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是环丙沙星的8倍。对喹诺酮耐药性表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星的32倍。对临床分离的革兰氏阴性菌的抗菌活性试验结果表明，莫西沙星对大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、粘膜炎莫拉氏菌、变形菌、柠檬酸杆菌的MIC90分别为0.06、0.03、0.12、0.012、0.025和0.12mg/L，活性大约与左氧氟沙星和环丙沙星相当。对摩氏摩根氏菌和嗜麦芽寡养单胞菌的MIC90为0.25和1mg/L，活性是左氧氟沙星和环丙沙星4～8倍；而对铜绿假单胞菌的活性(MIC90为8mg/L)仅是左氧氟沙星和环丙沙星的1/16～1/32。莫西沙星对肺炎衣原体、砂眼衣原体和肺炎枝原体的MIC90分别为0.03、0.03、和0.06mg/L，活性与加替沙星相当，是左氧氟沙星的8倍，是环丙沙星的16～64倍。对侵肺军团菌的活性(MIC90为0.015mg/L)与加替沙星、左氧氟沙星相当，是环丙沙星的8倍。

2. 抗生素后效应(post-antibioticeffectPAE)

Boswell等研究了莫西沙星对肺炎链球菌(7株)、流感嗜血菌(3株)、金黄色葡萄球菌(4株)和大肠埃希氏菌(4株)的抗生素后效应。试验结果表明，莫西沙星的抗生素后效应与其他氟喹诺酮类药物相似，并且随着浓度的增加而延长，如1MIC、4MIC和10MIC莫西沙星对肺炎链球菌4241的PAE分别为1.1、1.8和3.1h，但偶见例外，如3种浓度莫西沙星对大肠埃希氏菌NCTC10418的PAE分别为0.4、0.7和0.3h。未发现莫西沙星的抗生素后效应与抗菌效应的相关性。

毒理学^[1]

1. 急性毒性

小鼠、大鼠和恒河猴单剂口服莫西沙星的半数致死剂量(LD50)分别为435～758、1320和1500mg/kg，小鼠和大鼠静脉注射的LD50分别为105～130和112～146mg/kg。

2.长期毒性

大鼠连续6个月口服莫西沙星，剂量分别为20、100和500mg/(kg·d)，未出现药物相关致死现象。恒河猴连续口服26周莫西沙星，剂量分别为15、45和135mg/(kg·d)，15或45mg/(kg·d)组未发现药物相关的组织病理学病变。Beagle犬(10～12周龄)连续口服4周莫西沙星，剂量分别为10、30和90mg/(kg·d)，10mg/(kg·d)是惟一没有关节毒症状的剂量。

3.光毒性

在体外试验中，小鼠成纤维细胞(3T3)置于莫西沙星溶液中(浓度1～100mg/L)，紫外照射剂量为2～6J/cm2，未见光毒性。在一组体内试验中，着色鼠和非着色鼠口服莫西沙星[50mg/(kg·d)]14d后，连续光照3d，未见光毒性。健康志愿者的临床前光毒性研究表明，口服莫西沙星400mg/d，连续7d，不会引起光毒性反应。

4. 对中枢神经系统的影响

恒河猴口服莫西沙星[150mg/(kg·d]连续4周，对脑电图进行分析。结果表明，与其他喹诺酮类药物一样，莫西沙星会对脑部产生影响。另外，与非甾体抗炎药同时使用，会增加对中枢神经系统的刺激和产生痉挛的危险。

5. 对心血管的影响

Beagle犬口服莫西沙星[10、30或90mg/(kg·d)]连续4周，剂量≤90mg/(kg·d)的情况下，莫西沙星对血压和心率没有影响，但是服用莫西沙星[90mg/(kg·d)]1周时，用药2h后，雄猴有QT间期延长的倾向；而相同的情况，雌猴出现在用药4周时。尽管QT间期延长是边缘效应，但不可否认，服用莫西沙星会影响该心电图参数。当剂量≤90mg/(kg·d)时，未发现其他变化，尤其是心率不齐。

6. 生殖毒性

当大鼠口服剂量高达500mg/(kg·d)时，莫西沙星对雄鼠和雌鼠的生殖能力没有影响，但对雄鼠精子的形态(头/尾分离)和雌鼠的发情周期有轻微的影响。怀孕大鼠在器官形成期口服给药[100mg/(kg·d)]，结果表明莫西沙星没有致畸作用；给药剂量高达500mg/(kg·d)时，观察到胎儿的体重降低和骨骼发育的轻微延迟(说明有胎儿毒性)。大鼠出生前及出生后的发育研究表明，口服给药无毒害剂量为100mg/(kg·d)时；口服给药剂量为500mg/(kg·d)时，对大鼠会有一定影响(包括怀孕或出生前死亡的轻微增加，新生幼鼠体重降低，新生幼鼠生存率降低)。

7. 致癌

尽管对莫西沙星潜在的致癌作用尚未进行长期动物试验，但对大鼠的加速生物试验表明，口服莫西沙星50mg/(kg·d)没有致癌性。

8. 致突变

微生物回复突变试验中应用了4种沙门氏菌(TA98、TA100、TA535和TA1537)，没有发现莫西沙星的致突变作用。同其他喹诺酮类药物一样，使用同样的试验方法，莫西沙星对沙门氏菌TA102显示阳性结果，即抑制DNA促旋酶。CHO/HGPRT哺乳动物细胞基因突变试验表明，莫西沙星没有致突变作用。V79的染色体基因突变试验表明，当剂量为100mg/kg时显示阴性结果；而剂量≥300mg/kg时，显示轻微阳性。小鼠的体内微核试验或显性致死试验表明莫西沙星没有基因毒性。

药物动力学^[1]

1. 动物药物动力学

小鼠、大鼠、猴、犬和豚鼠单次口服或静脉注射莫西沙星盐酸盐的药物动力学研究表明，莫西沙星能被迅速吸收，生物利用度较高(52%～71%)。

2. 人体药物动力学

口服莫西沙星后吸收迅速，健康成人口服400mg绝对生物利用度约为86%[6]，口服100mg约为82%。单剂口服50、100、200、400、600和800mg莫西沙星，血药达峰时间为1.75～3h，血药峰浓度为0.29～4.73mg/L，峰浓度随剂量增加而增加，血浆半衰期为11.4～14h。进食或空腹口服对莫西沙星的吸收速度和程度没有明显影响。莫西沙星主要在肝细胞中进行代谢，在人体中有2种无生物活性的代谢物，分别是N-硫酸盐共轭物(M-1)和酰基葡萄糖苷酸(M-2)。对8名健康男性志愿者的研究表明，口服或静脉注射400mg莫西沙星后，尿液中约有19%～22%的莫西沙星以原药形式排出，而M-1和M-2分别占2.5%和14%；粪便中，回收的原药占给药剂量的26%，M-1占35%，未发现M-2的存在。

3. 肾功能障碍患者的药物动力学

肾功能障碍患者口服莫西沙星的药物动力学研究表明，随着肾功能障碍程度的加重，患者对莫西沙星及其代谢物的肾清除降低。但是这些改变并不认为具有临床意义，所以肾功能障碍患者无须调整剂量。

4. 肝功能障碍患者的药物动力学

对10名健康志愿者和8名轻度至中度肝功能障碍患者单剂口服莫西沙星(400mg)的药物动力学的研究结果表明，与健康志愿者相比，肝功能障碍患者的AUC约降低23%，而M-1代谢物却是健康志愿者的4倍。其他参数略低于健康志愿者。这些药物动力学性质的轻微变化说明，轻度至中度肝功能障碍患者无须调整莫西沙星的剂量。

制剂^[2]

片剂：400mg。注射液：250ml∶400mg。

临床应用^[2]

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌所致的急性细菌性窦炎；由肺炎链球菌、流感或副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌或卡他莫拉菌所致的慢性支气管炎、急性细菌性感染；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金葡菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体和肺炎衣原体所致的社区获得性肺炎；金葡菌或化脓性链球菌所致的单纯性皮肤及皮肤结构感染。

禁忌证^[2]

对本品或其他喹诺酮类过敏者；18岁以下小儿及青少年。

注意事项^[2]

(1)有中枢神经系统疾患者，如脑动脉硬化、癫患者等慎用或避免使用；严重心动过缓或急性心肌缺血可致心律失常时慎用。已知有QT间期延长者；未能纠正低钾血症者；使用ⅠA类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索洛地尔)抗心律失常药者避免使用；肝功能严重损害者避免使用。(2)妊娠期及哺乳期妇女禁用。(3)尽管本品与华法林的相互作用在临床试验中未证实，但合用时应监测INR，必要时应调整华法林剂量。与西沙必利、红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药合用可能延长QT间期，与这些药物合用应慎重。(4)药物相互作用：与其他喹诺酮类相仿，铁剂和制酸剂明显降低本品的生物利用度。

用法用量^[2]

口服、静脉滴注，成人：1次400mg，一日1次。急性细菌性窦炎，疗程10日；慢性支气管炎急性细菌性感染，疗程5日；社区获得性肺炎，序贯给药，疗程7～14日；单纯性皮肤及皮肤组织感染，疗程7日。

不良反应^[2]

恶心、腹泻、头晕、头痛、腹痛、注射部位疼痛、下肢或背或胸痛、关节痛、肌痛、过敏反应、食欲减退、口干、便秘、腹胀、肝功能异常、胆汁瘀积性黄疸、心悸、心动过速、高血压、四肢水肿、QT间期延长、失眠、紧张不安、焦虑、嗜睡、意识模糊、感觉异常、震颤和眩晕、皮肤瘙痒、出汗、阴道念珠菌病、阴道炎、呼吸困难、味觉异常；淀粉酶升高、乳酸脱氢酶升高、凝血酶原降低、嗜酸性细胞增高、白细胞降低、血小板降低或升高、关节炎、视觉异常、幻觉、抽搐、心电图异常、心房颤动、室性心动过速、低血压、高血糖、黄疸、肾功能异常；过敏性休克、伪膜性肠炎和肌腱断裂罕见。

药物相互作用^[1]

1. 钙剂

12名健康男性志愿者口服莫西沙星的同时摄入250mg酸奶，结果莫西沙星的达峰时间被轻微延迟，血药峰浓度降低约15%，说明乳制品对莫西沙星的吸收有轻微影响。

2. 铁剂

12名健康男性志愿者同服莫西沙星与铁离子补剂(Eryfer，含200mg硫酸亚铁)，与单独服用莫西沙星相比，会导致莫西沙星的药时曲线下面积(从34.0h·mg/L降至20.7h·mg/L)和血药峰浓度显著降低(从2.86mg/L降至1.17mg/L)。

3. H2拮抗剂

12名健康志愿者每天2次服用雷尼替丁(150mg)3d后，同时一次服用莫西沙星(400mg)和雷尼替丁(150mg)，莫西沙星的药物动力学参数未受明显影响，所以同服雷尼替丁时，无须调整莫西沙星的剂量。

4. 抗酸剂

12名健康男性志愿者每天3次服用抗酸剂(Maalox★R，10ml，含600mg氢氧化镁和900mg氢氧化铝)(10ml/次)2d后，过夜禁食，服用抗酸剂前2h，或服用抗酸剂4h后再单剂服用莫西沙星(400mg)以及二者同时服用。结果表明，二者同时服用时将导致莫西沙星AUC和Cmax明显降低，分别下降45%和40%；而服用抗酸剂前2h或4h后服用莫西沙星，则莫西沙星的AUC和Cmax仅有轻微降低。说明应在服用抗酸剂前2h或4h后服用莫西沙星。

5. 华法林

健康志愿者同时服用莫西沙星(40mg/d)和华法林[25mg，(R)-或(S)-]华法林的AUC、Cmax或t1/2没有统计学意义上的改变，同时服用单剂25mg华法林不会改变莫西沙星的耐受性。所以同时服用莫西沙星和华法林是安全的，且耐受性良好，莫西沙星对华法林的影响不具有临床显著意义。

6. 茶碱

同时使用茶碱与莫西沙星时，未见茶碱和莫西沙星药物动力学参数(Cmax、tmax、AUC、t1/2)有统计学意义上的显著改变，因此，同服茶碱和莫西沙星时无须调整剂量。

制备^[3]

1）母核硼酸化物（Ⅱ）的合成

于反应瓶中加入醋酐（150g，1.47mol），70℃搅拌下，缓慢加入硼酸（30.0g，0.485mol），控制反应温度不超过90℃，加毕，保持温度继续搅拌2h，然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）（100g，0.309mol），升温至90℃反应3h，冷却至室温后将反应液加至冰水中，搅拌，抽滤，滤饼用大量水洗涤，自然干燥，得淡黄色固体母核硼酸化物（Ⅱ）124g，收率94.5％。

2）盐酸莫西沙星（Ⅳ）的合成

于反应瓶中加入母核硼酸化物（Ⅱ）（124g，0.293mol）、莫西沙星侧链（Ⅲ）（37g，0.293mol）、三乙胺（35.6g，0.352mol）、乙腈（600ml），回流反应1.5h，冷却至室温，滴加浓盐酸调ｐH值至1，0～5℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，自然干燥，得盐酸莫西沙星粗品98g，收率96.4％。

3）盐酸莫西沙星的精制

将盐酸莫西沙星粗品98g加入反应瓶中，加1　000ml70％的乙醇，加热回流并搅拌，待粗品完全溶解后，抽滤，滤液在0℃左右静置析晶过夜，抽滤，滤饼用乙醇洗1次，在60℃下干燥12h，得产品96g，收率98.0％。用HＰＬＣ峰面积归一化法测定盐酸莫西沙星的纯度为99.96％。

主要参考资料

[1] 广谱高效的新喹诺酮类抗菌药莫西沙星

[2] 北京地区医疗机构处方集·西药分

[3] 盐酸莫西沙星的合成及结构解析