盐酸丁卡因的药理作用和适应症

背景及概述^[1]

盐酸丁卡因是一种可逆性地阻滞神经功能的高效局麻药，临床用于浸润麻醉、神经阻滞麻醉、硬外膜麻醉等，与普鲁卡因相比，其局部麻醉效果显著，已被广泛应用于临床。研究已有的合成路线发现，中间体对丁氨基苯甲酸的合成是盐酸丁卡因合成的关键步骤，该步一直存在原料不稳定或收率较低的缺点。科学家们对此进行了改进完善，1981年提出以对氨基苯甲酸与1-溴丁烷进行烷基化反应来合成对丁氨基苯甲酸，但由于无法避免双丁基化副产物的生成，且原料本身性质不稳定，使得该路线不适合工业化生产。以苯佐卡因为原料，在氨基上进行烷基化反应，再经过酯交换反应后得到目标产物；与以对氨基苯甲酸为原料的方法相比，该方法优点在于所用原料稳定，但因烷基化反应时产生较大比例的双丁基化副产物，且两者性质相近，副产物较难除去，使得该反应收率较低，总收率只有28%。

药理作用^[2]

盐酸丁卡因具有较强的局部麻醉作用和很强的黏膜穿透力，麻醉力比普鲁卡因大10～15倍，而毒性大10～20倍。用药后1～3分钟起效，维持2～3小时。

适应证^[2]

盐酸丁卡因用于黏膜表面麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉；用于眼科表面麻醉，不收缩血管，不损伤角膜上皮，不升高眼内压。

剂量与用法^[2]

①表面麻醉：0.5%～2%溶液(喷雾或涂抹)，常用1%，一次限量40mg。

②阻滞麻醉：0.2%～0.3%溶液，极量0.1g。

③硬膜外麻醉：0.3%溶液，极量0.08g。

④腰麻：0.5%溶液，极量为每次20mg。

不良反应^[2]

1．毒性反应：本品药效强度为普鲁卡因的10倍，毒性也比普鲁卡因高10倍，毒性反应发生率也比普鲁卡因高，常由于剂量大、吸收快或操作不当引起，如误注入血管使血药浓度过高等。用药过量的中毒症状表现为：头昏、目眩、继之寒战、震颤、恐慌、最后可致惊厥或昏迷，并出现呼吸衰竭或血压下降，需及时抢救。

2．变态反应：对过敏患者可引起猝死，即使表面麻醉时也需注意。

3．可产生皮疹或荨麻疹，颜面、口或(和)舌咽区水肿等。

禁忌[3]

1．对本品过敏者禁用。

2．严重过敏体质者禁用。

3．心、肾功能不全、重症肌无力等患者禁用。

注意事项^[3]

1．本品为酯类局麻药，与普鲁卡因可能有交叉过敏反应，故对普鲁卡因或具有对氨基苯甲酸结构的药物过敏者慎用。

2．与其他局麻药合用时，本品应减量。

3．大剂量可致心脏传导系统和中枢神经系统出现抑制。

4．本品可与肾上腺素合用，一般浓度为1∶200000，即20ml药液中加0.1%肾上腺素0.1ml。其作用使血管收缩、血流量减少、药物吸收减慢、作用持续时间延长等。但这种合用不适用于心脏病、高血压、甲亢、外周血管病等患者。

5．药液不得注入血管内，注射时需反复抽吸，不可有回血。

6．注射部位不能遇碘，以防引起本品沉淀。

7．对年老体弱、营养不良、饥饿状态易出现毒性反应，应减量。

8．肝功能不全、血浆胆碱脂酶活动减弱时应减量。

9．皮肤或黏膜表面损伤、感染严重的部位需慎用。

10．椎管内麻醉时尤其须调节阻滞平面，并随时观察血压和脉搏的变化。

11．神经传导阻滞、硬膜外阻滞以及蛛网膜下腔阻滞，由于使用不当致死已屡见。为了防止中毒、死亡，在用药期间即使表面黏膜麻醉也应监测：呼吸与循环系统的功能状态，包括心血管情况、中枢神经活动、兴奋或抑制、胎儿心率。同时对呼吸和循环等方面的意外，应做到有预见，觉察及时，防治和抢救得法，时间上没有延误。

12．本品的毒性与给药途径、给药速度、药液浓度、注射部位、是否加入肾上腺素等有关，必须严格操作和管理，控制单位时间内的用量，按本说明书的介绍给药。

13．给予用量后应休息3小时以上方准行动。

14．注射器械不可用碱性物质如肥皂、煤酚皂溶液等洗涤消毒。

15．禁用于浸润局麻、静脉注射和静脉滴注。

药物相互作用^[3]

1．不得与碱性药液合用。

2．如合用某些酸性药液，由于pH不同，也可影响本品的离解值，以致局麻减效或起效时间延迟。

3．不宜同时服用磺胺类药物。

制剂规格^[2]

注射剂：5ml(1%)。溶液剂：0.5%～2%(表面麻醉用)。口服液：0.3%～0.5%。

制备^[1]

1)对丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)的制备

将190.5kg(1390mol)的1-溴丁烷和36.7kg的三乙胺混合搅拌均匀，在加50.0kg (303mol)对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，油浴缓慢加热，当体系升温至58～60℃，关闭加热，0.5h后再次加热直至回流，回流反应2h，再降温至50℃以下。向体系中加入去离子水100.0kg，常温搅拌0.5h，再静置1h，此时溶液分层，取下层，真空浓缩，回收1-溴丁烷，最高温度不要超过65℃，至无液体流出为止，得白色固体即为对丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)50.7kg，收率75.62%，HPLC纯度为99.84%。将从上述反应过程中得到的馏出粗品，加入到反应釜中进行减压蒸馏，温度控制在80～85℃，得到的产物静置1h分层，取下层，进入精馏塔精馏，塔顶温度控制在106～110℃，采出塔顶馏出物1-溴丁烷136.1kg，回收率91.33%，通过气相色谱检测纯度为99.5%以上，符合生产标准。

2）对丁氨基苯甲酸(Ⅱ)的制备

先配置氢氧化钠水溶液〔12.7kg氢氧化钠中加入127.0kg去离子水中，w(NaOH)=9.1%〕与对丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)的乙醇溶液〔50.0kg(226mol)中间体Ⅰ溶于102.0kg质量分数为95%的乙醇中〕，将氢氧化钠水溶液加入到中间体Ⅰ的乙醇溶液中，加热至50℃，反应8h。在不高于50℃下真空浓缩除去乙醇，用浓盐酸调节pH至2～3，再降温至10～15℃，离心得黄色固体产品，60℃常压干燥12h左右，得对丁氨基苯甲酸(Ⅱ)43.6kg，收率为99.78%，HPLC纯度为99.82%。

3）(β-氯乙基)二甲胺盐酸盐(Ⅲ)的制备

将150.0kg二氯甲烷、67.0kg二氯亚砜混合均匀，降温，冷却至－5℃，向该体系中滴加48.2kg(541mol)N，N-二甲基乙醇胺的二氯甲烷溶液61.0kg，滴加过程中控制体系温度在5℃以内，滴加完毕后体系保持－5℃反应1h；加热至回流，反应1h，然后蒸出二氯甲烷，再向体系中加入无水乙醇130.0kg，再加热回流0.5h，降温至0～5℃，冷却析晶，离心甩滤，在温度为45℃条件下烘干10h，得白色结晶产品(β-氯乙基)二甲胺盐酸盐(Ⅲ)65.5kg，收率为84.14%，HPLC纯度为99.73%。

4）盐酸丁卡因的制备

向反应釜中先加入甲基异丁基酮320.0kg，再依次加入对丁氨基苯甲酸(Ⅱ)40.0kg(207mol)、无水碳酸钾56.8kg，油浴加热至116℃回流反应4h，停止加热、稍冷0.5h，再加入(β-氯乙基)二甲胺盐酸盐(Ⅲ)38．3kg(266mol)，继续加热至116℃回流反应4h，待反应完毕冷却至30℃以下，再加入去离子水127.0kg搅拌30min，静置1h，分出有机层，经干燥、浓缩后得油状物，再加入丙酮169.0kg搅拌，用浓盐酸调节pH值为3～4，析出大量晶体，经冷冻继续析晶12h，离心甩滤、干燥得53.0kg白色固体即为盐酸丁卡因，收率为85.07%，HPLC纯度为99.34%

主要参考资料

[1] 盐酸丁卡因的合成工艺改进

[2] 医师案头用药参考

[3] 盐酸丁卡因说明书