注射用盐酸丁卡因的制备方法

背景

盐酸丁卡因注射液为一种局麻药，用于表面局麻、神经传导阻滞及椎管内阻滞。该注射液为无色的澄明液体，遏碱性溶液，受高温，或久贮后，可分解或析出沉淀，故宜新鲜配制，并应用中性玻璃容器，这些内容记载在中华人民共和国卫生部药政局编、中国医药科技出版社1995年5月出版的《中国医院制剂规范》西药制剂第二版第218至第219页上；人民卫生出版社1984年11月出版的《制剂手册》第382上指出：盐酸丁卡因注射液使用期暂定为三个月，使用期中如出现棕色沉淀，则表明已不可用；上海科学技术出版社1995年出版的《上海市医院制剂手册》(第三版)第416～417页上指出：盐酸丁卡因注射液贮存过久也易分解，故不易久贮。全国几千家医院各自分散配制的盐酸丁卡因注射液，均存在着质量标准不一致、成品率不高、不宜长期贮存及贮存期稍长因药物分解而使药效降低的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用国产原材料进行工业化生产制备注射用盐酸丁卡因的方法。

本发明所提供的注射用盐酸丁卡因的制备方法是以国产盐酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及盐酸配制成盐酸丁卡因含量为1.5～20％(g/ml)、PH值为3.2～5.5的盐酸丁卡因溶液后，将所配溶液依次经充氮、消毒、过滤、分装及真空冷冻干燥工艺后，使水分降至2％以下而制得注射用盐酸丁卡因。

所述充氮工艺的工艺条件为：氮气流量为1～5升/分·升，充氮时间为2～10分钟，充氮气主要是为了防止盐酸丁卡因溶液氧化及驱除该溶液中的空气。

所述消毒工艺的工艺条件为：采用100℃的流通蒸汽灭菌30分钟。

所述过滤工艺是将消毒后的盐酸丁卡因溶液的温度降至室温后，再经：

a、在降温后的溶液中加入占溶液重量0.3～5％的活性炭后，将此溶液在5～10分钟内加热至30～50℃，维持此温度搅拌3～20分钟，搅拌速度为30～50转/分，加入活性炭主要是为了吸附盐酸丁卡因溶液中的颜色、杂质；b、用3层以上滤纸和滤纸浆对搅拌后的溶液进行粗滤以脱去活性炭；c、用0.2～0.45微米的滤材对粗滤后的溶液进行精滤。

所述分装工艺的工艺条件为：将过滤后的溶液分装于洗净、消毒和烘干后的玻璃安瓿或西林瓶中，分装时进行充氮且充氮工艺的工艺条件同前。

所述真空冷冻干燥工艺是：将分装好的盐酸丁卡因溶液置于冷冻干燥机的冻干箱中，在1～6小时内使冻干箱内温度降至15℃至-50℃，降低冻干箱内的压力至20～1Pa，并使冻干箱内的压力保持在20～1Pa间，维持冻干箱内的温度8～30小时后，在1～8小时内使冻干箱内的温度缓缓回升至0～20℃后，继续升高温度，在3～15小时内使冻干箱内的温度达到35～50℃，维持此温度2～30小时后，再在1～6小时内使冻干箱内的温度达到60～80℃，维持此温度0.5～2小时后，在0.5～2小时内使冻干箱内的温度降至低于室温1～5℃后(此时，真空冷冻干燥工艺耗时19.5～99小时)，再在0.5～2小时内缓缓充氮升高冻干箱内的压力至大气压力，所充氮气流量为20～100升/分，充氮时间为20～60分钟，然后开箱而制得水分含量在2％以下的注射用盐酸丁卡因。

所述真空冷冻干燥的工艺范围是：将分装好的盐酸丁卡因溶液置于冷冻干燥机的冻干箱中，在1～2小时内使冻干箱内温度降至10℃至-10℃，降低冻干箱内的压力至10～1Pa，并使冻干箱内的压力保持在10～1Pa间，维持冻干箱内的温度8～12小时后，在1～2小时内使冻干箱内的温度缓缓回升至5～20℃后，继续升高温度，在3～4小时内使冻干箱内的温度达到45～50℃，维持此温度2～4小时后，再在1～2小时内使冻干箱内的温度达到70～80℃，维持此温度1～2小时后，在1～2小时内使冻干箱内的温度降至低于室温1～3℃后，再在1小时内缓缓充氮升高冻干箱内的压力至大气压力，所充氮气流量为20～100升/分，充氮时间为20～60分钟，然后开箱而制得水分含量在2％以下的注射用盐酸丁卡因。

所述的整个制备工艺过程均需在洁净室中进行，所述配制、充氮、消毒、过滤、分装工艺可在普通光线、暗光或红光条件下进行，如在暗光或红光条件下进行，产品的色泽将更好。

水分是采用1995版《中国药典》附录中水分测定法进行测定的。

经对本发明方法制备的注射用盐酸丁卡因用高效液相色谱法进行高温(95℃、80℃、60℃、40℃)加速试验，检测数据经计算，其质量稳定可靠，保存期可长达两年半以上，便于流通、贮存和临床使用本发明所提供的注射用盐酸丁卡因的制备方法是采用配制、充氮、消毒、过滤、分装及真空冷冻干燥工艺后，把易分解、稳定性差的盐酸丁卡因溶液制成稳定性好、保存期长、水分含量在2％以下的注射用盐酸丁卡因。众所周知，配制、充氮、消毒、过滤、分装及真空冷冻干燥均为工业化生产手段，可见，本发明提供了一种利用国产原材料进行工业化生产制备注射用盐酸丁卡因的方法，填补了我国医药工业的一项空白。本发明所提供的制备注射用盐酸丁卡因的方法，采用了一条独特的真空冷冻干燥工艺曲线，提高了预冻温度(0℃以上，最高15℃)和再干燥温度(最高到80℃)，故本发明提供的真空冷冻干燥工艺大大降低了能耗，从而降低了制药成本。

制备方法

本发明方法提出了一个科学的、先进的、利用国产原材料进行工业化生产制备注射用盐酸丁卡因的重要途径。

取国产盐酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及盐酸配制成盐酸丁卡因含量为1.5％(g/ml)、PH值为3.2的盐酸丁卡因溶液1000ml，将所配溶液依次经充氮(氮气流量为1升/分·升，充氮时间为2分钟)、流通蒸汽消毒(100℃,30分钟)、过滤(先将溶液温度降至室温，再在溶液中加入3g活性炭后，将此溶液在5分钟内加热至30℃，维持此温度用30转/分的速度搅拌3分钟；用3层滤纸和滤纸浆对搅拌后的溶液进行粗滤；用0.45微米的微孔滤膜对粗滤后的溶液进行精滤)、分装(将精滤后的溶液分装于洁净消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分装0.667ml，分装时进行充氮且工艺条件同前)、真空冷冻干燥工艺后，使水分降至1.9％而制得注射用盐酸丁卡因。

所述配制、充氮、消毒、过滤、分装工艺均在红光条件下进行。

所述真空冷冻干燥工艺是：将分装好的盐酸丁卡因溶液置于冷冻干燥机的冻干箱中，在6小时内使冻干箱内温度降至-50℃后，降低冻干箱内的压力至20～3Pa，并使冻干箱内的压力保持在20～3Pa间，维持冻干箱内的温度30小时后，在8小时内使冻干箱内的温度缓缓回升至0℃后，继续升高温度，在15小时内使冻干箱内的温度达到35℃，维持此温度30小时后，再在6小时内使冻干箱内的温度达到60℃，维持此温度2小时后，在2小时内使冻干箱内的温度降至低于室温5℃后(此时，真空冷冻干燥工艺耗时99小时)，再在2小时内缓缓充氮升高冻干箱内的压力至大气压力，所充氮气采用甘油洗以除去其内的水分，此充氮工艺的工艺条件为：氮气流量为100升/分，充氮时间为60分钟，然后开箱而制得成品即水分含量为1.9％的注射用盐酸丁卡因，成品中注射用盐酸丁卡因为10mg/支。

所述的整个制备工艺过程均需在洁净室中进行。