地诺单抗的药理作用

背景及概述^[1-2]

随着饮食结构和生活方式的改变以及人均寿命的延长，骨质疏松症已经成为现代社会威胁人类健康的最常见的疾病之一。骨质疏松症是指由于生理(年龄、绝经)和病理(运动损伤、炎症、药物不良反应、代谢和内分泌疾病)等原因造成的以骨量减少、骨的微观结构退化破坏，致使骨骼的强度降低和骨折的危险性增加为特征的一种全身性骨骼疾病。目前，临床上常用的药物有促进骨矿化剂(如钙剂、维生素D)、骨吸收抑制剂(如二膦酸盐、雌激素类和降钙素等)、骨形成刺激剂(如甲状旁腺激素、氟制剂等)以及某些中成药。地诺单抗(denosumab，又称AMG-162，商品名Prolia)是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(receptorctivatorofNF-κBligand，RANKL)，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2010年5月28日，欧盟委员会批准本品用于绝经后妇女骨质疏松症和前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的治疗，还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的风险。本品首次在欧盟27个成员国以及挪威、冰岛、列支敦士登获得批准。同年6月，本品获得FDA批准上市。

性状^[1]

地诺单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过遗传工程由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中产生，分子式为C6404H9908N1724O2004S50，相对分子质量约为147000。

药理作用^[1]

地诺单抗是首个获批的特异性靶向RANK配体的单克隆抗体。RANK配体是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白。人类RANKL的mRNA主要在骨骼、骨髓以及淋巴组织中，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞负责骨的再吸收，破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子和RANKL的存在。本品与RANKL有很高的亲和力，阻止RANK配体活化破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、非椎骨和髋骨骨折的发生率。本品对骨重建的作用可通过测定一些骨更新标记物(BTMs)来评估，如骨吸收的标记物N-端肽(N-telopeptide，NTX)、骨形成标记物骨特异性碱性磷酸酶(bone-specificalkalinephosphatase，BSAP)等。一项在健康绝经后妇女中进行的Ⅰ期临床研究示，给药后d2即可观察到晨尿中NTX水平呈剂量依赖性下降，这种下降可持续6个月，降幅与基线相比可达84%。这种效应为可逆性的，当血清地诺单抗水平消失，可见NTX水平重新上升，这反映其对骨重建作用的可逆性。随着继续治疗，这些效应将持续一个新的周期。

药代动力学^[1]

一项研究显示，健康志愿者(n=73，年龄18～64岁)禁食至少12h后，单次皮下注射本品60mg，平均血药浓度(Cmax)为(6.75±1.89)μg·mL－1，中位达峰时间(Tmax)为10d(范围：3～21d)，平均消除半衰期(t1/2为(25.4±8.5)d，16周时平均药-时曲线下面积(AUC)为(316±101)μg·d·mL－1。本品血浆浓度可维持4～5个月。此外，每6个月1次多次皮下注射本品60mg后，在体内无蓄积，且药代力学参数不随时间发生变化。本品的药代动力学参数不受性别和年龄的影响。与其他人源性单克隆抗体相似，本品的药物代谢动力学特征也与剂量呈非线性相关。单次给予健康绝经妇女皮下注射本品(0.01～3.0mg·kg－1)，可以观察到其代谢呈3个时相：①一个延长的吸收过程，Cmax出现在给药后5～21d，且浓度随剂量的增加而升高。②药物消除半衰期长达32d。③血药浓度降至1000ng·mL－1以下后有一个快速清除末期。本品的生物利用度、在体内的分布和消除过程目前尚不明确。

临床评价^[1]

FDA批准本品用于绝经后有高危骨折风险的骨质疏松症妇女，有助于降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、非椎骨和髋骨骨折的发生率。本品还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的风险。

一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验评估本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。患者随机分为7个本品治疗组［每组41～54例受试者，分别皮下注射本品6，14，30mg(均为每3个月1次)、14，60，100或210mg(均为每6个月1次)］，阳性对照组(口服阿伦膦酸钠70mg，每周1次)以及安慰剂组。主要评价指标为治疗后患者脊椎骨骨矿物质密度(bonemineraldensity，BMD)与基线水平的变化情况。结果显示，12个月后与基线水平相比治疗组患者的脊椎骨BMD增加了3.0%～6.7%，对照组增加了4.6%，而安慰剂组则下降了0.8%。24个月后治疗组患者的脊椎骨BMD增加了4.13%～8.89%，而安慰剂组下降了1.18%。治疗组髋骨、桡骨远侧1/3段的BMD与安慰剂相比也可见显著性增加。在此期间，不同小组间患者的耐受性、BTM水平和不良反应发生率之间无显著性差异。在7个治疗组中，60mg(每6个月1次)组在安全性和有效性方面有一个比较理想的平衡点，以后继续按此剂量进行Ⅲ期临床。一项为期3年的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验FREEDOM评价了本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。患者被随机分组：治疗组(本品60mg皮下注射，每6个月1次，n=3902)或安慰剂(n=3906)。主要评价指标为3年期间新发脊椎骨折的发生率，次要指标包括观察期间髋部骨折和非脊椎骨折的发生率和首次骨折发生的时间。受试者年龄在60～90岁之间，平均年龄72.3岁，脊椎或总髋部T-score基础值为－4.0～－2.5之间(平均值为－2.8)，约23%的受试者进入本试验前有过至少1次骨折史。所有患者同时每天补充元素钙1000mg和维生素D400～800IU。结果显示，与安慰剂组相比，治疗组的新发脊椎骨折发生率降低了68%(治疗组为2.3%，安慰剂组为7.2%，P＜0.0001)，髋部骨折发生率相对降低了40%(治疗组为0.7%，安慰剂组为1.2%，P=0.036)，非脊椎骨折的发生率相对降低了20%(治疗组为6.5%，安慰剂组为8.0%，P=0.011)。

另一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验DEFEND评价本品在预防绝经后妇女骨质疏松症发生方面的作用。受试者平均年龄59.4岁，脊椎骨T-scores在－1.0～－2.5之间(平均值为－1.61)，随机分为治疗组(本品60mg皮下注射，每6个月1次，n=166)或安慰剂组(n=166)，所有患者每天均补充元素钙1000mg，并且通过受试者血浆25-羟基维生素D的水平决定是否需要补充维生素D。主要评价指标为经双能量X射线吸收测定术(DualEnergyX-rayAbsorptionmetry，DXA)测定的脊椎骨BMD较基线水平的变化情况。结果显示，24个月后，与安慰剂相比，本品显著增加了脊椎骨的BMD值(治疗组增加了6.5%，而安慰剂组则减少了0.6%)。此外治疗组的髋骨、桡骨远端等所有受检测部位的BMD值均显著增加。同时，骨吸收和形成的标志物则有显著性降低。观察期间治疗组总的不良反应发生率与安慰剂组相似。

安全性评价^[1]

一项纳入7808例患者为期3年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了本品的安全性。治疗组和安慰剂组所有原因的死亡率分别为1.8%(n=70)和2.3%(n=90)；治疗组和安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率分别为25.0%和24.2%；治疗组和安慰剂组中分别有2.4%和2.1%患者因不良事件而退出试验。临床试验中报道的最常见不良反应是背痛(发生率为34.7%)、四肢疼痛(11.7%)、肌肉骨骼疼痛(7.6%)、高胆固醇血症(7.2%)和膀胱炎(5.9%)，最常见导致停药的不良反应是乳腺癌、背痛和便秘。其他常见的不良反应还包括：贫血(3.3%)、心绞痛(2.6%)、心房颤动(2.0%)、眩晕(5.0%)、腹痛(3.3%)、胀气(2.2%)、胃食管返流病(2.1%)、周围性水肿(4.9%)、虚弱(2.3%)、上呼吸道感染(4.9%)、肺炎(3.9%)、咽炎(2.3%)、带状疱疹(2.0%)、脊柱骨关节炎(2.1%)、坐骨神经痛(4.6%)、失眠(3.2%)、皮疹(2.5%)、瘙痒(2.2%)。

另一项为期4年的随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验也评估了本品的安全性。在该项试验中，治疗组的总不良反应发生率、严重不良反应发生率与安慰剂、阿伦膦酸钠组均无显著性差异。但该项试验报道，治疗组中严重的需住院治疗的感染发生率为3.2%，而安慰剂组和阿伦膦酸钠组均无发生。在另两项临床试验中，下颌骨坏死的发生率为1.1%～2.0%，可能与这两项试验中地诺单抗的用量较大有关(120mg，每月1次)。其他需引起注意的不良反应还包括低钙血症和矿物质代谢失衡等。此外，本品是人源性单克隆抗体，长期使用可能会产生免疫原性。

药物相互作用^[1]

目前尚无本品药物-药物相互作用的报道。

注意事项^[1]

本品开始治疗前必须先纠正低钙血症。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者(例如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺手术史、甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能不全者)，临床需密切监测其肌酐及矿物质水平(例如磷和镁)，并指导该类患者关注低钙血症的症状和补充足量的钙剂和维生素D。同时服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者发生严重感染的风险可能会增加，医师在给该类患者处方地诺单抗前需充分考虑益-风险比。对于使用本品发生严重感染者，医师应评估继续本品治疗的需要。下颌骨坏死(可自发性发生)通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。在开始本品治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。患者如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。

主要参考资料

[1] 新型骨吸收抑制剂地诺单抗的药理与临床研究

[2] 肿瘤骨转移治疗的新策略：地诺单抗