地诺单抗

【背景及概述】^[1][2][3]

随着饮食结构和生活方式的改变以及人均寿命的延长，骨质疏松症已经成为现代社会威胁人类健康的最常见的疾病之一。骨质疏松症是指由于生理和病理等原因造成的以骨量减少、骨的微观结构退化破坏，致使骨骼的强度降低和骨折的危险性增加为特征的一种全身性骨骼疾病。目前，临床上常用的药物有促进骨矿化剂（如钙剂、维生素D）、骨吸收抑制剂（如二膦酸盐、雌激素类和降钙素等）、骨形成刺激剂（如甲状旁腺激素、氟制剂等）以及某些中成药。

地诺单抗（denosumab，又称AMG-162，商品名Prolia）是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB 受体活化因子配体（RANK），抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2010 年5 月28 日，欧盟委员会批准地诺单抗用于绝经后妇女骨质疏松症和前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的治疗，还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的风险。地诺单抗首次在欧盟27 个成员国以及挪威、冰岛、列支敦士登获得批准。同年6 月，地诺单抗获得FDA 批准上市。此外，地诺单抗是一种针对RANK配体作用靶的药物，与临床已成熟应用的双膦酸盐类药物相比，地诺单抗具有显著延长骨损害相关事件发生时间的优势；临床可皮下给药，使用便捷，而且临床数据显示该药物无须监测肾功能，而使用双膦酸盐类药物须依据患者肾功能监测情况确定给药速度；但地诺单抗目前价格比较昂贵，其远期疗效及成本效益的权衡还有待进一步证实；期待特异性靶向RANK配体抑制类药物地诺单抗在治疗实体瘤方面，能获得更有价值的研究结果，为肿瘤骨转移患者带来新的希望。

【化学信息】^[1]

地诺单抗是一种人源化IgG₂单克隆抗体，通过遗传工程由哺乳动物细胞中产生，分子式为C₆₄₀₄ H₉₉₀₈ N₁₇₂₄ O₂₀₀₄ S₅₀，相对分子质量约为147 000：

【药理作用及作用机制】 ^[1]

地诺单抗是首个获批的特异性靶向RANK 配体的单克隆抗体。RANK 配体是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白。人类RANKL 的mRNA 主要在骨骼、骨髓以及淋巴组织中，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞负责骨的再吸收，破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子和RANKL 的存在。地诺单抗与RANKL 有很高的亲和力，阻止RANK 配体活化破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、非椎骨和髋骨骨折的发生率。地诺单抗对骨重建的作用可通过测定一些骨更新标记物来评估，如骨吸收的标记物N-端肽、骨形成标记物骨特异性碱性磷酸酶等。一项在健康绝经后妇女中进行的I期临床研究显示，给药后d 2 即可观察到晨尿中NTX 水平呈剂量依赖性下降，这种下降可持续6 个月，降幅与基线相比可达84%。这种效应为可逆性的，当血清地诺单抗水平消失，可见NTX水平重新上升，这反映其对骨重建作用的可逆性。随着继续治疗，这些效应将持续一个新的周期

【药代动力学】^[1]

一项研究显示，健康志愿者禁食至少12 h 后，单次皮下注射地诺单抗60 mg，平均血药浓度Cmax为6.75 ± 1.89μg/mL，中位达峰时间Tmax为10 d（范围3～21 d），平均消除半衰期 t1 /2为25.4 ± 8.5 d，16 周时平均药-时曲线下面积 AUC为 316 ± 101μg/d/mL。地诺单抗血浆浓度可维持4～5 个月。此外，每6 个月1 次多次皮下注射地诺单抗60 mg后，在体内无蓄积，且药代动力学参数不随时间发生变化。地诺单抗的药代动力学参数不受性别和年龄的影响。与其他人源性单克隆抗体相似，地诺单抗的药物代谢动力学特征也与剂量呈非线性相关。单次给予健康绝经妇女皮下注射地诺单抗0.01～3.0 mg/kg，可以观察到其代谢呈3个时相： ① 一个延长的吸收过程，Cmax出现在给药后5～21 d，且浓度随剂量的增加而升高。② 药物消除半衰期长达32 d。③ 血药浓度降至1 000 ng/mL以下后有一个快速清除末期。地诺单抗的生物利用度、在体内的分布和消除过程目前尚不明确。

【不良反应】^[1]

一项纳入7 808 例患者为期3 年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了地诺单抗的安全性。治疗组和安慰剂组所有原因的死亡率分别为1.8%和2.3%； 治疗组和安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率分别为25.0% 和24.2%； 治疗组和安慰剂组中分别有2. 4%和2.1% 患者因不良事件而退出试验。临床试验中报道的最常见不良反应是背痛发生率为34.7%、四肢疼痛11.7%、肌肉骨骼疼痛7. 6%、高胆固醇血症7.2%和膀胱炎5.9%，最常见导致停药的不良反应是乳腺癌、背痛和便秘。其他常见的不良反应还包括：贫血3.3%、心绞痛2. 6%、心房颤动2.0%、眩晕5.0%、腹痛3.3%、胀气2.2%、胃食管返流病2.1%、周围性水肿4. 9%、虚弱2.3%、上呼吸道感染4.9%、肺炎3.9%、咽炎2.3%、带状疱疹2.0%、脊柱骨关节炎2.1%、坐骨神经痛4.6%、失眠3.2%、皮疹2.5%、瘙痒2.2%。

另一项为期4 年的随机、安慰剂对照II期临床试验也评估了地诺单抗的安全性。在该项试验中，治疗组的总不良反应发生率、严重不良反应发生率与安慰剂、阿伦膦酸钠组均无显著性差异。但该项试验报道，治疗组中严重的需住院治疗的感染发生率为3.2%，而安慰剂组和阿伦膦酸钠组均无发生。

在另两项临床试验中，下颌骨坏死的发生率为1.1%～2.0%，可能与这两项试验中地诺单抗的用量较大有关。其他需引起注意的不良反应还包括低钙血症和矿物质代谢失衡等。此外，地诺单抗是人源性单克隆抗体，长期使用可能会产生免疫原性。

【注意事项】^[1]

地诺单抗开始治疗前必须先纠正低钙血症。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（例如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺手术史、甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能不全者），临床需密切监测其肌酐及矿物质水平，并指导该类患者关注低钙血症的症状和补充足量的钙剂和维生素D。同时服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者发生严重感染的风险可能会增加，医师在给该类患者处方地诺单抗前需充分考虑效益-风险比。对于使用地诺单抗发生严重感染者，医师应评估继续地诺单抗治疗的需要。下颌骨坏死通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。在开始地诺单抗治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。患者如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。

【药物相互作用】^[1]

目前尚无地诺单抗药物-药物相互作用的报道。

【主要参考资料】

[1] 钟旭丽, 封宇飞, 张君莉. 新型骨吸收抑制剂地诺单抗的药理与临床研究[J]. 中国新药杂志, 2011, 20(5): 389-392.

[2] 史宇霞, 曾敏. 地诺单抗治疗实体肿瘤相关研究进展[J]. 人民军医, 2015, 58(1): 100-101.

[3] 钱军. 肿瘤骨转移治疗的新策略: 地诺单抗[J]. 中国新药与临床杂志, 2013, 32(11): 855-858.