普卡那肽的作用

景及概述^[1][2]

慢性特发性便秘(chronicidiopathicconstipation，CIC)属于下消化道动力学障碍性疾病，其发病与结肠、肛门直肠动力学及精神心理异常有关，也是困扰中、老年人群的常见多发病，不同程度影响现代人的工作和生活质量。流行病学调查结果显示，世界各国和地区因饮食结构和生活习惯各异，CIC的发病率有较大差异。据不完全统计，欧美等发达国家为2.0%～28.0%；中国南北方地区为9.0%～20.3%。

Plecanatide暂译名为普卡那肽，其他译名为皮卡那肽。研究代号SP-304和GCＲA等。该药是尿鸟苷蛋白(uroguanylin，UGN)的类似物，含有双二硫键连接的16个氨基酸的环状多肽；英文化学名为L-Leucine，Lasparaginyl-L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-cysteinyl-L–α-glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl-L-asparaginyl-Lvalyl-L-alanyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-，cyclic(4→12)，(7→15)-bis(disulfide)，中文化学名为(第4与12位L-半胱氨酸)，(第7与15位L-半胱氨酸)环状双二硫键结合的L-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-亮氨酰基-L-半胱氨酰基-L-缬氨酰基-L-天冬酰胺酰基-L-缬氨酰基-L-丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰甘氨酰-L-半胱氨酰基-L-亮氨酸。

该药最初由美国Callisto制药公司研制，转让给Synergy制药公司开发，于2017年1月19日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Trulance。普卡那肽是促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)受体激动药，能调节胃肠道中的酸碱离子，诱导液体转运进入胃肠道，增加胃肠道的蠕动，适用于治疗成人CIC。

非临床毒理学^[2]

1）致癌、致突变：对小鼠和大鼠进行为期2年的潜在致癌性研究，分别给予小鼠和大鼠喂饲普卡那肽至90及100mg·kg－1·d－1，未观察有致肿瘤作用。动物

测试的剂量水平对于人体全身药物的接触量有限，不能将动物与人的给药剂量作为直接比较两者相对药物接触量。体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验或体内小鼠骨髓微核试验，普卡那肽均无基因毒性。

2）对生育能力的影响：雄性或雌性小鼠喂饲普卡那肽600mg·kg－1·d－1，对生育能力或生殖功能无影响。

临床药理学^[2]

1） 作用机制

普卡那肽及其活性代谢物与GC-C酶结合，局部作用于肠道上皮细胞的管腔表面。GC-C酶的活化，使细胞内和细胞外的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度上升，而细胞内cGMP浓度升高，主要通过囊性纤维化跨膜调节因子(CFTＲ)的离子通道活化，刺激氯化物和碳酸氢盐分泌至肠管腔内，使小肠液增加并加速通过。在动物模型中，普卡那肽能增加液体分泌至胃肠道，加速小肠通过和引起粪便黏稠度变化。在动物内脏疼痛的模型中，普卡那肽能减少腹部肌肉收缩，这是衡量肠道疼痛的尺度，其机制尚未进行研究。

2）药效学食物效应：受试者接受低脂、低热(lowfat-lowcalorie，LF-LC)或高脂、高热(highfat-highcalorie，HF-HC)餐，单次服用普卡那肽9mg(相当于人用推荐剂量的3倍)，24h后，与空腹受试者比较，排出的粪便更松软。

药动学^[2]

1)吸收：口服给药后，普卡那肽全身吸收极少，其生物利用度可忽略不计。口服3mg后，血浆中普卡那肽及其活性代谢物浓度低于定量检测限低限。不能计算出药动学标准参数，如：药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，药物峰值浓度(Cmax)和半衰期(t1/2)。

食物效应：一项交叉试验研究，纳入健康受试者24例，单次给予普卡那肽9.0mg(为人用推荐剂量的3倍)，分别在3种不同状态下服药：空腹；进食LF-LC餐［约350Cal(1.0Cal=4.1868J)］，其中，17%能量来自脂肪，66%来自碳水化合物，17%来自蛋白质)；进食HF-HC餐(约1000Cal，其中，60%来自脂肪，25%来自碳水化合物，15%来自蛋白质)。仅1例空腹受试者在服药后0.5和1.0h检测到普卡那肽；其他时间点和其他受试者的普卡那肽浓度均低于检测限量的低限，任何受试者均不能检测到活性代谢物。

2）分布：临床上给予口服普卡那肽相关剂量后，体内药物浓度不能测量，预计分布在各组织的药量极少，仅局限在胃肠道发挥作为GC-C酶激动药的效应，

可忽略不计的全身药物接触量。与人血清清蛋白或人α-1酸性糖蛋白结合量极少，甚至无结合。

3）消除：普卡那肽在胃肠道中被代谢为去掉末端亮氨酸的一种活性代谢物。此后，在小肠腔内被蛋白酶进一步水解，降解为小分子多肽和单一的氨基酸。

4）排泄：服用推荐临床剂量后，在血浆中不能检测到普卡那肽及其活性代谢物，尚未在人体中进行排泄研究。

适应证^[2]

适用于成年CIC患者的治疗。

制备^[3]

一种普卡那肽的简易合成方法，所述方法包括如下步骤：

（1）在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-树脂；

（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，具体包括以下步骤：

①采用由体积比为1：4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；

②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-树脂；

③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联；

（3）裂解，液相环化；

（4）纯化，冻干后得到普卡那肽；

所述普卡那肽的序列为：

H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。

主要参考资料

[1] 普卡那肽：治疗慢性特发性便秘的新型鸟苷酸环化酶C激动剂

[2] 治疗慢性特发性便秘新药———普卡那肽(plecanatide)

[3] CN201710695153.6一种普卡那肽的简易合成方法