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普卡那肽的作用

发布日期:2019/5/7 14:24:23

景及概述[1][2]

慢性特发性便秘(chronicidiopathicconstipation,CIC)属于下消化道动力学障碍性疾病,其发病与结肠、肛门直肠动力学及精神心理异常有关,也是困扰中、老年人群的常见多发病,不同程度影响现代人的工作和生活质量。流行病学调查结果显示,世界各国和地区因饮食结构和生活习惯各异,CIC的发病率有较大差异。据不完全统计,欧美等发达国家为2.0%~28.0%;中国南北方地区为9.0%~20.3%。

Plecanatide暂译名为普卡那肽,其他译名为皮卡那肽。研究代号SP-304和GCRA等。该药是尿鸟苷蛋白(uroguanylin,UGN)的类似物,含有双二硫键连接的16个氨基酸的环状多肽;英文化学名为L-Leucine,Lasparaginyl-L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-cysteinyl-L–α-glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl-L-asparaginyl-Lvalyl-L-alanyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-,cyclic(4→12),(7→15)-bis(disulfide),中文化学名为(第4与12位L-半胱氨酸),(第7与15位L-半胱氨酸)环状双二硫键结合的L-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-亮氨酰基-L-半胱氨酰基-L-缬氨酰基-L-天冬酰胺酰基-L-缬氨酰基-L-丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰甘氨酰-L-半胱氨酰基-L-亮氨酸。

该药最初由美国Callisto制药公司研制,转让给Synergy制药公司开发,于2017年1月19日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Trulance。普卡那肽是促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶C(guanylatecyclase-C,GC-C)受体激动药,能调节胃肠道中的酸碱离子,诱导液体转运进入胃肠道,增加胃肠道的蠕动,适用于治疗成人CIC。

非临床毒理学[2]

1)致癌、致突变:对小鼠和大鼠进行为期2年的潜在致癌性研究,分别给予小鼠和大鼠喂饲普卡那肽至90及100mg·kg-1·d-1,未观察有致肿瘤作用。动物

测试的剂量水平对于人体全身药物的接触量有限,不能将动物与人的给药剂量作为直接比较两者相对药物接触量。体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验或体内小鼠骨髓微核试验,普卡那肽均无基因毒性。

2)对生育能力的影响:雄性或雌性小鼠喂饲普卡那肽600mg·kg-1·d-1,对生育能力或生殖功能无影响。

临床药理学[2]

1) 作用机制

普卡那肽及其活性代谢物与GC-C酶结合,局部作用于肠道上皮细胞的管腔表面。GC-C酶的活化,使细胞内和细胞外的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度上升,而细胞内cGMP浓度升高,主要通过囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)的离子通道活化,刺激氯化物和碳酸氢盐分泌至肠管腔内,使小肠液增加并加速通过。在动物模型中,普卡那肽能增加液体分泌至胃肠道,加速小肠通过和引起粪便黏稠度变化。在动物内脏疼痛的模型中,普卡那肽能减少腹部肌肉收缩,这是衡量肠道疼痛的尺度,其机制尚未进行研究。

2)药效学食物效应:受试者接受低脂、低热(lowfat-lowcalorie,LF-LC)或高脂、高热(highfat-highcalorie,HF-HC)餐,单次服用普卡那肽9mg(相当于人用推荐剂量的3倍),24h后,与空腹受试者比较,排出的粪便更松软。

药动学[2]

1)吸收:口服给药后,普卡那肽全身吸收极少,其生物利用度可忽略不计。口服3mg后,血浆中普卡那肽及其活性代谢物浓度低于定量检测限低限。不能计算出药动学标准参数,如:药物浓度-时间曲线下面积(AUC),药物峰值浓度(Cmax)和半衰期(t1/2)。

食物效应:一项交叉试验研究,纳入健康受试者24例,单次给予普卡那肽9.0mg(为人用推荐剂量的3倍),分别在3种不同状态下服药:空腹;进食LF-LC餐[约350Cal(1.0Cal=4.1868J)],其中,17%能量来自脂肪,66%来自碳水化合物,17%来自蛋白质);进食HF-HC餐(约1000Cal,其中,60%来自脂肪,25%来自碳水化合物,15%来自蛋白质)。仅1例空腹受试者在服药后0.5和1.0h检测到普卡那肽;其他时间点和其他受试者的普卡那肽浓度均低于检测限量的低限,任何受试者均不能检测到活性代谢物。

2)分布:临床上给予口服普卡那肽相关剂量后,体内药物浓度不能测量,预计分布在各组织的药量极少,仅局限在胃肠道发挥作为GC-C酶激动药的效应,

可忽略不计的全身药物接触量。与人血清清蛋白或人α-1酸性糖蛋白结合量极少,甚至无结合。

3)消除:普卡那肽在胃肠道中被代谢为去掉末端亮氨酸的一种活性代谢物。此后,在小肠腔内被蛋白酶进一步水解,降解为小分子多肽和单一的氨基酸。

4)排泄:服用推荐临床剂量后,在血浆中不能检测到普卡那肽及其活性代谢物,尚未在人体中进行排泄研究。

适应证[2]

适用于成年CIC患者的治疗。

制备[3]

一种普卡那肽的简易合成方法,所述方法包括如下步骤:

(1)在活化剂系统的存在下,由树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-树脂;

(2)通过固相合成法,按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸,具体包括以下步骤:

①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基,得到H-Leu-树脂;

②在偶联剂系统的存在下,H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-树脂;

③重复步骤①、②,按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联;

(3)裂解,液相环化;

(4)纯化,冻干后得到普卡那肽;

所述普卡那肽的序列为:

H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。

主要参考资料

[1] 普卡那肽:治疗慢性特发性便秘的新型鸟苷酸环化酶C激动剂

[2] 治疗慢性特发性便秘新药———普卡那肽(plecanatide)

[3] CN201710695153.6一种普卡那肽的简易合成方法