左乙拉西坦的适应症

背景及概述^[1][2]

癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病，严重影响着人类的健康。据统计，每年有数百万人患癫痫。因此，作用机理特殊，起效迅速，具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。左乙拉西坦(Levetiracetam)，是优时比制药公司(USB)首先开发的抗癫痫药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素P450等，使其成为较安全的药物。化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。有研究报道了一种左乙拉西坦的合成方法，该路线以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，以乙醇为溶剂，在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法获得的产品纯度相对不高，羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质，且后续的纯化中不易除去，影响产物光学纯度。

药理作用^[2]

左乙拉西坦对由点燃和化学诱发的广间性发作动物模型非常有效，确切的抗癫痫机制尚不明，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋抑制性神经递质系统不同，在治疗浓度时并不影响裁基丁酸能和谷氨酸能神经元介导的突触传导。其抗癫痫机理可能为：1）抑制海马区锥体神经元高电压激活的型每通道。2）作用于突触囊泡蛋白，通过调节突触囊泡的泡外分秘功能和突触前神经递质的释放，从而抑制痫性放电。3）反转受体推抗剂的负性变构，对能和甘氣酸能神经元的抑制，间接地增强和甘氧酸的中枢抑制作用。4）阻断大脑皮层受体下调并将下调的受体滞留于海马区而增强对神经元回路的抑制作用。最新研究表明，左乙拉西坦还可在突触前阻断神经递质释放，但确切机制不明，可能是通过与选择性表达于神经末梢突触前膜的某种蛋白结合而发挥作用。5）可通过减少红藻氨酸盐氣基经曱基恶唾丙酸诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流的幅度及频次调节大脑皮层的受体。

药代动力学^[4]

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。

适应证^[3]

左乙拉西坦可单用或联合用于成人部分性癫痫发作，也可用于成人全身性发作。也可用于其他原因(如脑炎、脑缺氧等)引起的肌阵挛。

用法用量^[3]

左乙拉西坦用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。成人和青少年(12～17岁)体重>50kg，起始剂量每次500mg，2次/d。可增加至每次1500mg，2次/d。4～11岁的儿童和青少年(12～17岁)体重<50kg：起始剂量是每次l0mg/kg，2次/d。最多至30mg/kg，2次/d。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg，2次/d。肾功能不全患者需根据肌酐清除率调整剂量。

不良反应^[3]

①血液系统：可出现贫血、白细胞减少等。②中枢神经系统：可出现嗜睡、无力、头痛、眩晕、健忘、共济失调、幻觉、激动、淡漠、焦虑、抑郁等。③内分泌/代谢：可出现体重增加。④胃肠道：可出现腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、呕吐等。⑤眼：可出现复视和弱视。⑥呼吸系统：可出现咳嗽加重、咽炎、鼻炎、支气管炎等。⑦皮肤：可出现淤斑和皮疹。⑧肌肉骨骼系统：可出现关节痛和背痛。⑨其他：突然停药可出现停药反应。

注意事项^[3]

肝功能不全者慎用；孕妇及哺乳妇女禁用。服药后不宜驾驶和操作机器。

药物互相作用^[4]

1.体外数据显示：治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂，也不是它们具有高亲合力的底物。因此，不易出现药代动力学相互作用。另外，左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。

2.左乙拉西坦血浆蛋白结合率低(<10%)，不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。

3.临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒)和安慰剂对照临床试验中，通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。

4.左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(AEDs)间的药物-药物相互作用：

(1)苯妥英+左乙拉西坦(每日3000mg)对难治性的癫痫病人，苯妥英药代动力学特性不产生作用。苯妥英的应用也不影响本品的药代动力学特性。

(2)丙戊酸钠+左乙拉西坦(1500mg，每日2次)不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特性。丙戊酸钠500mg，每日2次，不改变左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血浆

(3)清除率，或尿液排泄。也不影响主要代谢物的暴露水平和排泄。

(4)对安慰剂对照临床研究获得的左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠)的血清浓度进行了评估，数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。

制备^[1]

一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：

步骤1：酯化反应

向500L反应器中加入L-2-氨基丁酸18kg(174.55mol)、无水甲醇90L(5v/w)，25℃下滴加氯化亚砜27.0kg(226.9mol)，大概滴加1h，控制温度不超过40℃，溶液由浑浊变为溶清。滴加完毕，升温回流反应2h，TLC检测(点样1次，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-1＝0.3，RfSM1-2＝0.9)，反应毕50℃减压蒸除溶剂，使用9L(0.5v/w)丙酮带干残留溶剂；旋干物加入72L(4v/w)丙酮10℃打浆1h，过滤，用9L(0.5v/w)丙酮淋洗。滤饼35℃减压干燥至恒重，得到白色固体(SM1-2)18769.3g，收率70％。

步骤2：氨解反应

向500L反应器中加入氨水74.8L(4v/w)，搅拌降温至-10～-5℃，加入SM1-218.7kg(121.74mol)，控制温度-10℃～-5℃反应36h，TLC监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-2＝0.8，RfSM1＝0.6)，反应完毕60℃减压蒸除溶剂(旋出70％左右的水v/v)，旋干物加入56L(3v/w)丙酮10℃打浆1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗滤饼；滤饼用56L(3v/w)丙酮10℃再次打浆1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗滤饼。过滤，滤饼35℃减压干燥至恒重，得到白色固体(SM1)14848g，收率88％。

步骤3：酰化反应

向500L反应器二氯甲烷262.7kg、无水硫酸钠18250.0g(128.5mol)、四丁基溴化铵1.73kg(5.37mol)、SM114840.0g(106.8mol)，搅拌混匀，降温至-5℃左右，直接加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控温0℃左右，升温不是很明显)，加毕，温度降至-5℃左右，滴加19625.0gSM2和31.16kg二氯甲烷混合液，控制温度-5～0℃(升温明显)。约2h滴加完毕，直接取样1mL二氯甲烷稀释后TLC检测(点样1次，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反应毕。

步骤4：关环反应

平分三次批向上述反应体系中加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控温在0℃左右)约1h，控制温度-5～0℃反应2h，取样1mL二氯甲烷稀释TLC监测(点样1次，展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反应毕，分三次加入11.28kg冰乙酸(控温在0℃左右)，22.2kg硅胶，搅拌1h，过滤，滤液加入1.04kg冰乙酸调pH值至弱酸性。滤液35℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯14.84L浓缩旋干，向固体加入7.42L乙酸乙酯25℃打浆1h，过滤，3L乙酸乙酯淋洗固体45℃鼓风干燥至恒重，得左乙拉西坦粗品12.7kg，粗品收率70％。

步骤5：精制

向100L反应器中加入左乙拉西坦粗品12500g，62.5L(5v/w)丙酮，加热回流至全部溶解，趁热过滤，35℃旋干滤液，向固体中加入50L丙酮/水(20：1，4v/w)45℃加热之全部溶解，加入625g活性炭搅拌1h，趁热过0.45μm滤膜(溶剂会挥发，压滤可能导致收率有所降低)，滤液放-20℃析晶16h，过滤，放置35℃减压干燥至恒重，得白色晶体10kg，精制收率80.6％。

主要参考资料

[1] CN201811099818.8一种左乙拉西坦的制备方法

[2] 左乙拉西坦合成工艺的研究

[3] 新编妇幼专科用药速查手册

[4] 左乙拉西坦片说明书