他莫昔芬与子宫内膜癌

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是一种选择性雌激素受体调节剂（ selective estrogen receptor modulator，SERMs），根据美国国家综合癌症网络 （ National Comprehensive Cancer Network, NCCN )指南，术后5年TAM治疗是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者标准内分泌治疗方案之一。TAM的主要副作用包括潮热、盗汗、转氨酶升高等，但最严重的副反应是增加子宫体癌的发病风险。这种情况最常见于长期应用（>2年）和绝经后的患者。另一方面，他莫昔芬对某些晚期或复发的子宫内膜癌又是一种有效的治疗方法。

他莫昔芬的双重作用

SERMs是一类在不同组织中对雌激素受体（estrogen receptor，ER）有不同作用的化合物，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动剂或拮抗剂的作用，而他莫昔芬是最为常见的一种SERMs。他莫昔芬虽然是乳腺癌治疗中非常重要的内分泌药物，但是它对于同样受到雌激素调控的子宫内膜却并不友好。他莫昔芬作用在乳腺上会表现出雌激素拮抗作用，作用在子宫内膜上却表现出微弱的雌激素作用，而非抗雌激素作用，标准剂量的TAM可能和子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌及子宫肉瘤相关。接受TAM 治疗的女性发生子宫内膜癌（Endometrial carcinoma，EC）的风险是未用TAM者的1.5-6.9倍，且呈剂量和时间依赖性。

他莫昔芬与子宫内膜癌

他莫昔芬在EC中的作用

早在1985年，Killackey等人就提出了他莫昔芬的使用与EC的发生之间可能存在联系，这一说法被后来的一系列研究进一步证实，他莫昔芬使用者的EC风险增加了1.5-6.9倍。除此之外，他莫昔芬使用者的EC中往往不良的组织学亚型比例较高，普遍预后相对较差。荷兰他莫昔芬相关恶性肿瘤研究组（TAMARISK）进行了一项大型的回顾性研究，分析了332例乳腺癌术后的发生EC患者的数据。在长期使用TAM的患者中，非子宫内膜样癌（浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤）的比例高于未使用者（32.7% 对比14.4%）。此外，FIGO III期和IV期的比例也高于未使用者（20%对比11.3%），使用TAM超过2年的EC患者生存率差于未使用TAM者（82%对比93%；p = 0.0001）。

另一方面，他莫昔芬对某些晚期或复发的子宫内膜癌又是一种有效的治疗方法。一项GOG（Gynecologic Oncology Group）研究纳入了61例复发/晚期的EC患者，交替口服MA和TAM，最终15例患者得到缓解(其中12例为CR，3例为PR），总缓解率为27%。得出结论醋酸甲地孕酮和他莫昔芬交替使用的方案治疗EC有效，并可能使一些患者的得到完全缓解。鉴于此项研究，NCCN指南将TAM单独使用或与醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮交替使用作为较低级别子宫内膜样癌的系统性治疗中激素治疗的推荐方案。此外，2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）将TAM治疗作为复发/转移EC患者激素治疗的二线治疗方案。

TAM相关性EC的危险因素

现有的研究表明，他莫昔芬相关EC的风险与药物使用的持续时间和累积剂量相关。除此之外，绝经后和老年患者发生EC的风险高于绝经前和年轻女性，随着体重指数(BMI)的增加，发生风险增加。乳腺癌患者（无论激素受体状态如何）发生继发性EC的风险显著增加，即使没有接受他莫昔芬治疗。

国内的一项回顾性研究纳入102例乳腺癌患者，既往均行手术治疗，且术后均采用TAM治疗。结果发现在102例患者中，有75例 ( 73. 5% ) 发生了子宫内膜病变，在75例子宫内膜病变患者中，不典型增生17例 ( 22. 6% ) 及子宫内膜息肉28例 ( 37. 3% ) 、肌瘤20例 ( 26. 7% ) 、EC 10例 ( 13. 3% ) 。绝经患者子宫内膜病变发生率为88. 6% ，显著高于未绝经患者的62. 1%。Logistic回归分析提示，绝经状态、TAM使用剂量/时间、阴道异常出血的症状是乳腺癌术后TAM治疗发生子宫内膜病变的危险因素。