他莫昔芬

他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。如果乳腺癌细胞内有雌激素受体(ER)，则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和mRNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。 临床主要用于雌激素水平高的乳腺癌患者，它与雄激素及其他抗肿瘤药物(如阿霉素等)联合应用，可以提高疗效，对绝经后晚期乳腺癌疗效较好。口服：1次10～20mg，1日2次。常见的不良反应为面部潮红、外阴瘙痒，偶有阴道出血，少数可有头痛、液体潴留，久用可出现视网膜疾患，视力减退，另外还可有骨髓抑制和胃肠道反应。
他莫昔芬用于乳腺癌的治疗，能够降低雌激素依赖型乳腺癌患者的死亡率和复发率，具有良好的应用前景。另一种内分泌治疗药物芳香化酶抑制剂，它可以抑制芳香化酶的作用，阻止肾上腺所分泌的雄烯二酮在外周组织( 脂肪、皮肤、肌肉) 内转化为雌激素，进一步降低了绝经后妇女体内的雌激素水平，它是目前治疗绝经后雌、孕激素受体阳性乳腺癌的重要手段之一。

图1为他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的作用机制　 20世纪60年代，科学家们最初对抗雌激素药物的研究发现，抗雌激素药物能够阻止大鼠的子宫内膜增生和孕卵着床，有避孕的作用，希望它可以作为避孕药用于人类。1966年英国生殖内分泌学家Walpole首次报道了有关他莫昔芬的研究，他们在研究一种抗雌激素物质三苯乙烯时发现它的两种衍生物有着不同的生理效应，他们以阴道上皮的角化指数和子宫重量增长指数为评价指标，结果发现，顺势结构(ICI47，699) 对大鼠及小鼠的子宫、阴道上皮细胞有类似雌激素效应；反式结构(ICI46，747) 对大鼠的阴道上皮细胞为极弱的雌激素效应，对子宫为抗雌激素效应，能终止早孕，有效抑制排卵，然而对小鼠的子宫及阴道上皮细胞只具有抗雌激素效应。反式结构ICI46，747也就是现在的他莫昔芬，科学家们期望ICI46，747能够作为一种新的避孕药应用于人类。然而，在进行临床试验时发现，这种药物并没有表现出与在大鼠体内相同的作用，反而该药能刺激子宫内膜增生，并且促进了卵巢排卵。因此，他莫昔芬最先用于临床是作为无排卵性不孕患者的促排卵药，并且沿用至今。对于目前辅助生殖技术领域超促排卵治疗方案也有着良好的促排卵效果。因此，他莫昔芬同时具有类雌激素和抗雌激素两种效应，对不同种属、不同组织表现出不同的效应。

图2为他莫昔芬的结构式 1.治疗女性复发转移性乳腺癌。
2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。
3.用于治疗卵巢癌、子宫内膜癌及子宫内膜异位症等。
有关他莫昔芬的研究起源、用途、药动学、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-02-01） 本品口服易吸收，服药后一般3小时血中浓度可达高峰；由于存在肝肠循环，本品在体内的浓度较持久；本品在肝脏代谢后主要经胆汁由粪便排泄 (58%～100%)，由尿排泄很少(仅为 2%～21%)；给动物用同位素标记的本品后发现动物的卵巢内放射性最高，给绝经期妇女用药后，子宫内膜中的浓度为血浆的两倍。 1.治疗初期骨和肿瘤疼痛可一过性加重，继续治疗可逐渐减轻。
2.胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐，腹泻。
3.生殖系统：月经失调，闭经，阴道出血，外阴瘙痒，子宫内膜增生，内膜息肉和内膜癌。
4.皮肤：颜面潮红，皮疹，脱发。
5.骨髓：偶见白细胞和血小板减少。
6.肝功能：偶见异常。
7.眼睛：长时间(17个月以上)大量(每天240～320mg)使用可出现视网膜病变或角膜浑浊。
8.罕见的、需引起注意的不良反应：精神错乱，肺栓塞(表现为气短)、血栓形成、无力，嗜睡。 1.对本药过敏者禁用。
2.有眼底疾病者禁用。
3.有深部静脉血栓史、肺栓塞史或正在接受抗凝治疗的患者禁用。
4.孕妇、哺乳期妇女禁用。 1.肝功能异常者应慎用。如有骨转移，在治疗初期需定期查血钙。
2.FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。 1.本药与氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱及多柔比星等合用可提高疗效。
2.本药可以提高甲磺酸溴隐亭的多巴胺能作用。
3.资料显示，本药可延长阿曲库铵的神经肌肉阻滞作用。
4.本药可增强抗凝血药作用，不宜与抗凝血药(如华法林、双香豆素类抗凝剂)合用。
5.抗酸药及西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可改变胃内pH值，使本药肠溶片提前分解，对胃产生刺激作用，合用时与上述药物应间隔1～2小时。
6.雌激素可影响本药治疗效果，不宜合用。
7.体外试验研究结果显示，本药可能抑制他克莫司的代谢。
8.与丝裂霉素合用，发生溶血性血尿综合征的危险性增加。
9.本药与雷公藤内酯合用，可导致小鼠肿瘤生长加快，故合用时应谨慎。
10.与别嘌醇合用，可加重本药肝毒性。
11.与其他细胞毒性药物合用，有增加血栓栓塞的危险。 用于晚期郛腺癌，对卵巢癌也用效，与其他抗癌药合用效果更好。 用于治疗晚期乳腺癌，对卵巢癌也有效，与其他抗癌药合用效果更好