三苯氧胺商品名为他莫昔酚或特茉芬，作用有哪些

背景及概述^【1】

 三苯氧胺，商品名为他莫昔酚或特茉芬; 为非甾体类抗雌激素药物，化学名为1- 4- [2- (N,N一二甲氨基)乙氧基]苯1,2一二苯一1一丁烯;英文名1- {4- [2- (N,N- Dimethylamino)ethoxy]phenyl}一1，一dipheny}一1- butene}其性质为白色晶体;在石油醚中结晶熔点为96-98℃，其柠檬酸盐的熔点为140-142℃;在水中微溶，在甲醇，乙醇和丙酮中能溶;对光敏感。它属于非固醇类抗雌激素药物，存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果。它由帝国化学工业公司(ICI)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。是各期乳腺癌内分泌治疗的一线药，早在1977年获美国批准用于绝经女性进展性乳腺癌的治疗或绝经前女性进展性乳腺癌的治疗；可与化疗药合用；亦可用于淋巴结阴性的绝经期女性乳腺癌的单一辅助治疗，以及男性乳腺癌的治疗。

1、三苯氧胺的作用机制

三苯氧胺是雌激素受体阻断剂，通过在细胞水平阻断雌激素与其受体结合而起到抗雌激素作用。它们在胞质内形成TAM—ER复合物，继而进入胞核内，影响DNA和RNA的合成，进而抑制癌细胞的增殖。近年发现三苯氧胺可诱使机体产生一种很强的癌细胞生长抑制因子，从而可起到预防乳腺癌发生的作用。

2、三苯氧胺的预防作用

1998年EBCTCG的研究者们统计了大量的三苯氧胺临床试验资料后报道，三苯氧胺能减少ER阳性原发性乳腺癌的复发和对侧乳腺癌的发生率，同时还能减少ER阴性原发性乳腺癌的对侧乳腺癌发生率。因此美国FDA批准三苯氧胺用作预防对侧乳腺癌发生的药物时对ER的状态没有作限制。美国的BCPT试验是针对三苯氧胺在健康妇女中化学预防作用的大规模临床试验，该试验选择具有患乳腺癌高危因素的健康妇女作为试验对象，在安慰剂组中共出现175例浸润性乳腺癌患者而在三苯氧胺组中患浸润性乳腺癌仅为89例，减少达49％，同时三苯氧胺组的原发癌例数也比安慰剂组减少近50％，在所有的年龄组中都能观察到乳腺癌危险度的显著降低。根据BCPT试验的结果，美国l临床肿瘤协会(ASCO)和FDA建议，三苯氧胺可用予乳腺癌的化学预防，理想的使用者为具有乳腺癌高危因素的健康妇女。

3、三苯氧胺的治疗作用

在有关乳腺癌术后辅助治疗的研究中，很多包含了三苯氧胺研究。其中1998年NSABP汇总分析的随访15年以上的前瞻陛随机对照研究就有55项，涉及37 000例乳腺癌患者。三苯氧胺对绝经前和绝经后的乳腺癌患者疗效都十分显著。雌激素受体阳性的患者服用5年三苯氧胺总体上可以每年降低1／2的复发危险和1／4的死亡危险。三苯氧胺的疗效与其应用时间有极为显著的关系，服用1、2、5年三苯氧胺分别可以降低20％、29％、47％的复发危险和11％、17％、26％的死亡危险。在年轻患者三苯氧胺服用时间与疗效的关系尤其明显，50岁以下的病人口服1—2年三苯氧胺疗效很不明显，但口服5年三苯氧胺的年轻病人与老年病人的疗效同样明显。其中40岁以下的年轻人服用5年三苯氧胺疗效最为显著，可以降低54％的复发危险和52％的死亡危险。这说明三苯氧胺在体内雌激素水平很高的情况下仍能显示出强烈的抗癌功效。三苯氧胺对激素水平高表达者疗效较好，但对低表达者也并非完全没有疗效。这是因为乳腺癌是一种具有很大异质性的肿瘤，在同一肿瘤内即可以同时存在性质不同的癌细胞，因此在总体上激素受体低表达的癌肿内也会存在一些高表达的癌细胞，他们对三苯氧胺仍然可以产生良好的反应。在一些转移性乳腺癌和复发性乳腺癌的治疗中，如果用药得当，三苯氧胺可以以很小的毒副作用代价换取与化疗相比并不逊色的生存期，并同时维持远优于化疗的生活质量。已经明确，三苯氧胺在复发、转移性乳腺癌中的疗效与下列因素有关：A．肿瘤ER水平越高，疗效越好。B．不同的ER和PR状况组合疗效不同。C．绝经后的病人疗效优于绝经前的病人。D．软组织、淋巴结及骨转移的疗效优于内脏转移。

4、三苯氧胺对子宫内膜的影响

子宫内膜良性或恶性改变的发生率增加已有报告与使用三苯氧胺治疗有关。但也有研究者认为，以前的研究显示三苯氧胺增加子宫内膜癌的发病率是由于每年的妇科检查没有受到重视，仅在病人出现阴道流血或排液等症状时才作妇科检查，服用三苯氧胺更易出现这些症状，也就更易早期检出子宫内膜癌。目前尚未证实子宫内膜癌危险性与三苯氧胺每日用量有关，但可能与治疗时间有关。一般主张使用本品5年或已发生浸润性子宫内膜癌的妇女应停止用药。为警惕子宫内膜癌的发生，服用三苯氧胺即使没有症状，也应每年进行妇科检查。

5、三苯氧胺的不良反应

三苯氧胺通常有很好的耐受性，其大部分副作用的发生与药物的抗雌激素作用有关。如潮热、阴道出血、恶心、呕吐、水肿、轻度和可逆性血小板减少、血钙浓度增加等。另有少数病例报道发生可逆性多囊卵巢疾病，视网膜病变，肝功能改变，粒细胞白血病等。总之，三苯氧胺与子宫内膜癌的因果关系需作近一步研究，但其有效的治疗价值远远大于可能发生的子宫内膜癌的危险性。大量临床研究证明，三苯氧胺治疗乳腺癌是很有效的。本品一般耐受性良好，使用方便，副作用小，目前已广泛用于乳腺癌的治疗，且是线的内分泌疗法。

制备^【2】

1、按（1）切断的合成法

1．1将目标物看成是两个酮，交叉偶联即可得到产品。采用 TiCl₄ /Zn 法，以对羟基二苯酮为原料，收率为44%, 反应具有一定立体选择性,生成的产物中的 Z:E=3:1。

采用先偶合后再醚化的方法，不仅使产率增大为81% ，而且生成的产物中 Z:E=7:1 。反应式为

2、 按虚线（||）法切断，通过格式反应来合成

用格式试剂与酮的加成反应，再脱水成双键。反应式如下：

此路线为帝国化学工业公司（ ICI ）最早报道的合成路线，涉及的反应都是一般的常见的反应，易于工业化。按对羟基二苯酮计，收率为 43.4% 。产品中 Z 式含量较低，因而需要再进一步反应使 E 式转化为 Z 式。对于反应中的醚化步，有人对其进行改进，将一步分成两步，即先将对羟基二苯酮转化为氯乙氧基二苯酮，再将其转化为二甲胺基乙氧基二苯酮，使此步反应变得原料易得，操作简便。

上面叙述了许多制备三苯氧胺的方法，但其中有一个比较明显的问题就是生成物中往往同时含有 EZ 两种异构体，不仅使产率降低，而且也增加了分离的步骤。因而如果有方法能够将 E 式三苯氧胺转化成 Z 式，就解决了上面的两个问题。

一般所用的方法就是取 E 式三苯氧胺，并加入一定量的 Z 式三苯氧胺，两者比例一般为 E:Z=94:6, 往其中加入一定量的浓度为 12mol/L 的盐酸溶液在 35~60℃的条件下反应 9h 以上可发现 Z 式含量已经 90% 以上。

有报道化合物（g）经过脱水后，直接将脱水物用浓硫酸或盐酸等强酸，在水溶液中 35~60℃ 以下加热反应 19h 以上，然后倒入冰水中析出沉淀，过滤得到的滤饼加 4% 的氢氧化钠维持 pH=12 反应2h ，过滤即得 Z 型他莫昔芬游离碱，再加枸橼酸在丙酮中成盐， E 型含量为 0.2%~0.4% ，总收率为85.7%~87.5% 。此法工艺方法简单，所用试剂易得价廉，产品质量合格，适于医药工业生产。

另有报道一种高纯度低 E 型三苯氧胺或其枸橼酸盐的制备方法：即将 E 型异构体含量在不大于 5%的他莫昔芬或其枸橼酸盐制成 E 型异构体含量不高于 0.05% 的他莫昔芬或其枸橼酸盐。其方法为：将 E 式异构体含量不大于 5% 的他莫昔芬溶于含量为 0.05%~25% 的稀硫酸（用量为他莫昔芬的 5~20 倍（体积 / 重量），加热溶解，然后冷却过滤，再用碱中和即得 E 型异构体含量不大于 0.05% 的产品；或将 E 式异构体含量不大于 5% 的他莫昔芬枸橼酸盐溶于甲醇中（用量为他莫昔芬枸橼酸盐的 4~10 倍（体积 / 重量），加热溶解，然后冷却过滤即得含量不大于 0.05% 的产品。

主要参考文献

[1] 俞亚静- 《安徽医药》2005年8期

[2]徐峰,胡惟孝.抗雌激素药三苯氧胺制备方法的进展[J].浙江化工,2005(11):19-21+37.