美国FDA批准诺华AFINITOR(依维莫司，everolimus)用于治疗肾癌
发布日期:2019/11/2 13:16:10
诺华药业（Novartis ）今天宣布，AFINITOR(依维莫司，everolimus)成为美国食品药品监管局（FDA）批准的个用于治疗一种叫做肾血管平滑肌脂肪瘤和结节性硬化症（TSC）的罕见但不需要立即手术的成人肾脏肿瘤患者。依维莫司是mTOR抑制剂，片剂口服，每日一次。三期人体临床试验发现依维莫司治疗对42％的血管平滑肌脂肪瘤患者有作用，而同样条件下安慰剂组没有任何效果。除此之外依维莫司还有效地延长了血管平滑肌脂肪瘤的扩散期。
TSC是一种遗传性疾病，能在重要器官组织中形成非癌性肿瘤，高达80％的患者会发展成严重肾损伤，需要手术治疗。超过90％还会发生皮肤发生病变。依维莫司之前被批准用于治疗个别脑癌和胰腺癌。
AFINITOR(依维莫司[everolimus])口服片使用说明书2011年5月修订版
2011年5月5日诺华[Novartis]公司宣布美国食品和药品监督管理局(FDA)批准finitor(依维莫司)片为在有不可切除的，局部晚期或转移疾病患者中治疗胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤(PNET)。
批准是根据III期资料来自RADIANT-3(RAD001在晚期神经内分泌肿瘤)试验显示治疗用Afinitor当与晚期胰腺NET安慰剂患者比较时无肿瘤生长时间延长一倍(中位数4.6至11.0个月)和减低癌症进展风险65%(风险比=0.35[95%可信区间(CI)，0.27至0.45]；p<0.001)。Afinitor所有患者子组均见到无进展生存持续改善。FDA确定Afinitor治疗类癌肿瘤[carcinoid tumors ]患者的安全性和有效性尚未建立。
德州休士顿德州大学MD Anderson癌症中心内科, 副教授James Yao, MD 说；“FDA批准Afinitor代表对晚期胰腺NET患者向前迈进重要步骤，”“现在患者将有机会得到一种显著延缓肿瘤生长和减低疾病进展风险的治疗。”
接近60%的胰腺NET患者被诊断有晚期疾病。意味着癌症早已播散至身体其它部分，和被认为是侵袭性和难以治疗。对这些患者五年生存率为27%。
诺华肿瘤学主席Hervé Hoppenot说“随着批准，美国医生现可提供给其进展性胰腺NET患者一种新治疗有助于满足未满足的需求，”“这是Afinitor在美国过去两年中的第三个适应证，提供证据抑制mTOR[雷帕霉素哺乳动物靶点]在治疗多种肿瘤类型中起重要作用。”
Afinitor靶向mTOR，一种蛋白其作用如同肿瘤细胞分裂, 血管生长和细胞代谢的重要调节剂[7]。临床前和临床资料已确定mTOR在几种肿瘤类型发生和进展中的作用，包括晚期胰腺NET。
诺华公司曾向欧洲药品局(EMA)和瑞士治疗产品处(Swissmedic)提交依维莫司为治疗胃肠道，肺或胰腺来源晚期NET患者上市申请，而另外管理性提交正在世界范围卫生医疗当局评审。
制造商：诺华制药公司
最初美国批准：2010
活性成分：0.25mg，0.5mg，0.75mg/片。
适应症
- basiliximab和同时减少剂量环孢素和皮质类固醇联合使用。
- 使用高免疫风险的患者是不成立的。
- 预防肾等器官的使用是不成立的。
- 安全和儿童患者的疗效（<18岁）尚未建立。
剂量和用法
•开始口服剂量为0.75毫克，每天两次。调整维持剂量依维莫司谷浓度达到3-8 ng / mL的目标范围内。
管理尽快移植后。
建议常规依维莫司和环孢素A治疗药物浓度监测。
•持续管理或与食物，同时作为环孢素。
•中度肝功能不全：每日剂量减少一半和监测血药浓度。
剂型和优势
zortress是0.25毫克，0.5毫克和0.75毫克片剂。
禁忌
•依维莫司，西罗莫司，或药物产品的组件与已知过敏的患者。
注意事项：
淋巴瘤和其他恶性肿瘤：所有免疫抑制剂的风险增加，出现了有关使用的强度和持续时间。避免长时间暴露在紫外线和阳光。
严重感染：细菌，病毒，真菌和原虫的感染，包括机会性感染的风险增加：组合
免疫抑制，应慎用。
•血管性水肿：伴ACE抑制剂的风险增加;监察的症状，及时治疗。
•伤口愈合/液体积聚：延迟伤口愈合的风险增加。监测症状，及时治疗，以限度地减少并发症。
高脂血症：血清胆固醇和甘油三酯升高是常见的。监测建议;考虑介入，包括抗脂质治疗。
蛋白尿：与谷浓度较高的风险增加;监测尿蛋白。
•多瘤病毒感染激活潜伏的病毒感染的风险; BK病毒相关性肾病已被观察到;考虑减少免疫抑制。
与CYP3A4的强抑制剂和诱导剂的相互作用：同时使用依维莫司谷浓度密切监察。 （5.11）
非感染性肺炎：临床症状或影像学改变的监视器;致命的案件时有发生。管理剂量减少或停止，直到症状消失;考虑使用皮质类固醇。
•公会/ TTP / HUS的：与环孢素合用可能增加风险。血液学变化或临床症状的监测。
移植后新发糖尿病：血糖升高，可能会发生在剂量相关的方式。监测血糖。
•男性不育症：Azospermia或者少精症，可能会出现。
•免疫接种活疫苗，应避免。
不良反应
最常见（发生率≥20％）的不良事件有：血管神经性水肿，便秘，高血压，恶心，贫血，尿路感染，和高脂血症。
药物相互作用
CYP3A4抑制剂和诱导剂：强中度抑制剂（如环孢素，酮康唑，红霉素，维拉帕米）和诱导剂（如利福平）可能会影响everolimus的浓度。血药浓度监测的建议;考虑依维莫司的剂量调整。
在特殊人群中使用
•妊娠：根据动物数据，可能会对胎儿造成伤害。
哺乳母亲：停止药物或护理考虑药物对母亲的重要性。
西罗莫司衍生物
依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，是一种口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，以往临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂：舒尼替尼（Sutent,辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制药）的晚期肾癌患者，而且毒副作用较轻微。
舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂（作用于多种细胞靶位），而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E结合蛋白（4E-BP）的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子（如HIF-1）的表达和降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。
备注：
1，mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，P13K/AKT的下游产物。
2，西罗莫司又称雷帕霉素。
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