依维莫司，三重抗肿瘤功效

新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，应用越来越广泛，今天为大家带来mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂——依维莫司详解。

依维莫司是一个mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，能够抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成，起到三重抗肿瘤功效。

那么在了解依维莫司之前，先和大家简单介绍一下，什么是mTOR抑制剂？

01.什么是mTOR抑制剂？

酪氨酸激酶介导的信号通路是调节调节细胞分裂和分化过程至关重要的信号通路。酪氨酸激酶介导的信号通路最终作用于细胞核调控转录因子活性发挥作用，而受体和细胞核之间传导也是需要信号传导的，很重要的两条途径是 RAS-MAPK 途径和 PI3K-Akt 信号传导途径。

在 PI3K-Akt 信号传导途径中 mTOR 是 Akt 重要的底物，向上可以通过负反馈调节 Akt 激活，向下可以控制下游与翻译有关的多种蛋白的磷酸化发挥调节细胞增殖的作用。

mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。

mTORC1

位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。

其直接下游底物S6激酶（S6 kinase 1，S6K1）通过增强糖酵解，蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程。

另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，与CDK4/6抑制剂起到协同作用[1]。

mTORC2

位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移[2]。

02.一代mTOR抑制剂——依维莫司

一代mTOR抑制剂依维莫司，在2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。

但因为依维莫司仅靶向mTORC1复合体，而对mTORC2无抑制作用，因此会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路负反馈激活AKT及其下游通路，从而影响单药疗效。

BOLERO-2研究显示，经非甾体AI治疗后，依西美坦+依维莫司可以使患者的PFS大大延长，从而改善了内分泌耐药。

与安慰剂治疗联合依西美坦（4.1个月）相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。这项研究结果促使了FDA正式批准依维莫司的上市申请。 

03.用药注意事项

对于乳腺癌治疗依维莫司推荐用量 10 mg/d，在每天相同时间服药，如与食物同服就应该始终与食物同服，否则就总单独服用。建议用一杯水整片吞服，勿嚼碎或弄碎药片。

对于轻度肝功能受损，推荐剂量 7.5 mg/d，中度肝功能受损推荐剂量为 5 mg/d。此外合用 CYP3A4 抑制剂或诱导剂应减量至 2.5 mg/d 和增量至 15 mg/d 使用。

mTOR 介导的信号通路以高频率在乳腺癌中高度激活，是乳腺癌治疗重要靶标，因此 mTOR 信号通路是乳腺癌治疗关注的热点。现在很多临床研究还正在进行，在 BOLERO-3 研究中发现依维莫司可以在一定程度上重建曲妥珠单抗对肿瘤细胞的敏感性，无进展生存方面有一定的获益，但不良反应也明显增加，该临床试验总生存工作还在随访中。

此外 mTOR 抑制剂并不是所有的耐药乳腺癌患者都有显著作用，何种人群才适合这种疗法也值得未来发现，有学者提出假说使用 mTOR 抑制剂治疗癌症患者条件之一就是该患者如果具有 PI3KCA 突变可能会对 mTOR 抑制剂使用更加敏感。

总之，怎样使用好 mTOR 抑制剂还需要以后临床研究证明，我们将拭目以待。

参考文献

[1] ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011, 12(1): 21–35.

[2] SARBASSOV D D, GUERTIN D A, ALI S M, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex［J］. Science, 2005, 307(5712): 1098–1101.