S-腺苷蛋氨酸的功能

背景及概述^[1][2][3]

S-腺苷蛋氨酸，又名S-腺苷甲硫氨酸（Sadenosyl-L-methionine，SAM），是一种广泛存在于植物、动物和微生物体内的重要生理活性物质，具有转甲基、转硫基和转氨丙基等作用，参与了体内40 多种生化反应，与蛋白质、核酸、神经递质、磷脂质以及维生素的生物合成紧密联系。此外，它还参与了多胺及谷胱甘肽的生物转化。研究表明，S - 腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）在腺苷蛋氨酸酶作用下产生的化合物，是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性物质。其作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用），参与体内重要的生化反应。对细胞膜磷脂的甲基化作用有利于恢复膜的流动性及钠泵、Na+-H+转运活性及胆汁的排泄。通过甲基化作用灭活儿茶酚雌激素，阻止雌激素对胆汁、胆盐成分的不良影响，恢复肝Na+-K+-ATP酶活性；通过转硫基反应，促使胆汁酸经硫酸化途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能。临床上可应用于酒精性肝病、肝内胆汁淤积、妊娠脂肪肝等多种疾病的治疗，取得较好的疗效。基于S-腺苷蛋氨酸的重要生理功能和广泛应用，研究大规模高产量制备S-腺苷蛋氨酸的关键工程技术成为亟需解决的问题。

生理功能^[2]

在生物学上，SAM是1碳、3碳和5碳基团的供体，具有转甲基、转氨丙基和转硫等多种生理作用。

1. 转甲基作用

SAM 是体内最重要的甲基供体，目前已发现，至少有35 种不同的甲基转移酶反应需要SA M 作为甲基供体。许多含氮物质的生物合成都要从SAM 获取甲基，如肌酸、胆碱、肾上腺素、松果素、肉碱、肌碱等。SAM 还参与核酸与蛋白质的甲基化修饰，如RN A 链上核糖的经基和碱基的氨基在甲基化时都需要SAM 的参与，近年来对D N A 的甲基化修饰的意义也越来越受到关注。

2. 转氨丙基作用

SAM 通过转氨丙基参与生物胺的合成，亚精胺和精胺是真核生物中重要的多胺SAM 两次脱梭后生成5’ -甲硫腺普(MTA )，接着将氨丙基转移给腐胺或亚精胺而生成相应的亚精胺和精胺. 在正常条件下，此代谢途径在体内SAM 代谢中所占份额不超过5%，而在肝移植和早期肝癌患者中，发现此代谢途径会被诱导强化.

3. 转硫作用

SAM 是半胱氨酸和谷胱甘肤( GSH ) 等含硫化合物的活性前体，SAM 通过转硫作用生成高半胱酸，随后分解代谢生成半胱酸，再生成谷胱甘肤(GS H )。GSH 是生物体内重要的抗氧及解毒物质，在慢性肝病患者中，GSH 水平会下降，其部分原因是SAM 合成减少所致。

应用^[1]

1. S-腺苷蛋氨酸治疗病毒性肝炎

病毒性肝炎是常见的肝脏损伤性疾病，常见的病原有甲、乙、丙、戊型肝炎病毒感染及其他一些嗜肝病毒感染。许多肝炎病毒感染，尤其是急性感染期间常表现胆汁淤积性黄疸，许多研究表明S-腺苷蛋氨酸对于治疗急性及慢性病毒性肝炎肝功异常疗效显著。慢性乙型肝炎病毒感染为最常见的肝炎病毒感染。将92例慢性乙型肝炎高度黄疸患者随机分为两组，治疗组47例，对照组45例。在使用甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽及促肝细胞生长素治疗基础上，治疗组应用S-腺苷蛋氨酸，对照组加用门冬氨酸钾镁治疗作为对照，疗程4周。结果提示治疗组对慢性乙型肝炎高度黄疸的疗效优于对照组。提示S-腺苷蛋氨酸在治疗慢性乙型肝炎高度黄疸时，疗效较好。研究发现S-腺苷蛋氨酸对于慢性黄疸型病毒性肝炎的疗效更为突出。且在使用S-腺苷蛋氨酸治疗过程中未发生任何不良反应，检查血、尿常规和肾功能也未见有药物引起的不良影响。因此，S-腺苷蛋氨酸可作为黄疸型病毒性肝炎患者治疗的首选药物之一。发展为慢性重型肝炎往往提示预后不良。对98例慢性重型肝炎患者在综合治疗的基础上，随机分为治疗组和对照组，各49例，治疗组应用S-腺苷蛋氨酸1000 mg，静脉滴注，1次/d，持续2～4周，对照组则未加用S-腺苷蛋氨酸治疗，对两组患者进行对照分析。结果发现治疗组临床症状、肝功能改善明显，随访5年，治疗组效率明显高于对照组。提示S-腺苷蛋氨酸对慢性重型肝炎有较好的治疗作用。小儿肝病方面，人类巨细胞病毒（HCMV）感染是新生儿、婴儿的重要病原之一。CMV感染最常侵犯肝脏引起巨细胞病毒性肝炎，表现为黄疸、肝大、肝酶增高及胆汁淤积，严重可导致胆汁淤积、肝纤维化甚至胆管闭锁，预后不良。严重影响小儿身体健康及人口生存质量。将38例婴儿CMV肝炎患儿随机分为治疗组20例与对照组18例。两组均给予更昔洛韦等综合对症治疗。治疗组在此基础上加用S-腺苷蛋氨酸治疗。结果提示治疗组与对照组治疗2周后TBil及TBA改变差异有显著统计学意义，两组黄疸开始消退时间、黄疸完全消退时间差异有统计学意义。这项研究提示S-腺苷蛋氨酸作为外源性腺苷蛋氨酸可以补充肝损害患儿体内缺少的内源性腺苷蛋氨酸，有效减少胆酸肠肝循环，保护受损的肝细胞，促进黄疸消退。另外研究发现，S-腺苷蛋氨酸治疗婴肝综合征也有明显疗效。

2. S-腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病

近年来，酒精性肝病在我国发病率逐渐提高，目前在所有肝病病例中仅次于病毒性肝炎居第二位。肝活检对酒精性肝病有肯定价值，其他生化检查如酒精性肝炎可能引起腺苷蛋氨酸代谢异常，使其在肝脏中的合成和供应减少，转甲基化和转硫化作用出现障碍，导致胆汁流动异常和肝损害以及肝脏解毒能力下降。S-腺苷蛋氨酸可起到抗感染、补充肝脏活性分子及改善肝功能的作用，并能减轻多种有毒物质对肝细胞的损害。研究结果表明：S-腺苷蛋氨酸用于治疗酒精性肝病具有良好疗效，治疗后ALT、AST、γ-GT下降明显，临床显效率及肝功好转率均优于对照组，并且治疗过程中未见明显不良反应。研究发现S-腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝炎患者能显著改善其纳差、恶心、呕吐、乏力、腹胀、皮肤瘙痒等症状，同时在降低血清胆红素以及改善肝功能等方面具有良好的效果，并且使用安全，治疗过程中未发现明显不良反应。但是酒精性肝炎的治疗，戒酒极其重要，也是其最基础治疗方法。

3. S-腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症（ i n t r a h e p a t i ccholestasis of pregnancy，ICP），是一种特发于妊娠的疾病，以妊娠中晚期孕妇发生皮肤瘙痒、黄疸伴肝功能生化指标异常为特征。ICP孕妇可能因凝血功能障碍致产后出血，对胎儿影响更甚，可导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产等，特别是妊娠晚期易突发胎儿死亡。近年来研究发现，S-腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和液体中的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体，参与体内重要的生化反应，若体内S-腺苷蛋氨酸缺乏，肝细胞内半胱氨酸、牛磺酸和谷胱甘肽合成减少，可导致胆汁酸在肝细胞内积聚和解毒功能减弱而损伤肝细胞。其抗胆汁淤积的机制包括改善膜流动性，增强Na+-K+-ATP酶活性，保护细胞内微管、微丝及连接系统，增加胆汁酸的运输，以及补充谷胱甘肽以保持肝脏的解毒能力。S-腺苷蛋氨酸可以显著改善胆汁淤积的生化指标，改善瘙痒症状，因此认为S-腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积安全有效的药物之一。

4. 其他治疗方面

选择性经肝动脉插管灌注化疗栓塞术（TACE）是治疗中晚期原发性肝癌的有效方法之一，但化疗药品流入肝组织及正常肝脏组织细胞血运的栓塞还是会引起不同程度的肝细胞损伤，甚至引起肝功能衰竭。所以在TACE治疗前后，对肝功进行评估，术后积极保护肝脏功能，加快肝功能恢复的速度，以免由于TACE对肝功的损害而导致严重并发症的发生，提高患者生存质量十分重要。回顾分析腺苷蛋氨酸在肝癌TACE围术期治疗中的疗效，发现腺苷蛋氨酸在TACE围术期的治疗中，保护肝功效果明显，尤其对合并胆红素升高的患者有更好疗效。各种原因导致的终末期肝病行原位肝移植的患者，术前一般都合并有严重的高胆红素血症。术后为保护移植肝的功能，减少高胆红素血症对移植肝的损伤，早期如何尽快降低血胆红素水平，缩短高胆红素血症的时间十分重要。研究发现，将20例肝炎后肝硬化合并高胆红素血症行原位肝移植的患者随机分为对照组、治疗组，每组10例。手术后第1天通过T管观察记录胆汁引流量、通过肝功能检查记录TBil后，开始给予对照组进行常规保肝治疗；治疗组在保肝治疗同时给予S-腺苷蛋氨酸治疗。分别于术后第3、7天通过T管观察记录胆汁引流量，通过肝功能检查记录血清TBil的变化。结果提示在原位肝移植术后早期应用S-腺苷蛋氨酸可明显促进胆汁分泌，降低血清TBil的水平，缩短高胆红素血症的时间，保护移植肝的功能，其疗效明显优于对照组，且治疗3天后即有明显疗效，用药7天血清TBil基本恢复正常。

制备 ^[4]

SAM的制备方法主要有化学合成法、发酵法、酶促转化法3种。发酵法是在含有C、N源的基本培养基上添加前体L-蛋氨酸，通过培养微生物细胞可以获得大量的SAM。这是目前工业生产SAM的主要途径。其中用来发酵的微生物可以由筛选或重组构建的方法得到，这在国内外有很多文章和专利的记载。有研究提供一种S-腺苷蛋氨酸的制备方法，以多羟基有机试剂保护酶的活性，以腺苷三磷酸前体、L-蛋氨酸和磷酸根离子为底物，以葡萄糖或/和麦芽糖为能量供体，加入金属离子的组合物，利用有透性的生产菌株全细胞催化生产S-腺苷蛋氨酸。使用金属离子的组合物调控代谢流量从而提高能量自偶联效率，加入有机试剂对菌体和酶的活性进行保护，利用有透性的生产菌株来制备S-腺苷蛋氨酸，缩短了合成时间，并使得产物积累到胞外，从而可以节省后续分离的成本和简化操作步骤。

主要参考资料

[1] 王建军, 赵平. S-腺苷蛋氨酸临床应用研究进展[J]. 中国肝脏病杂志 (电子版), 2011, 3(1): 57-60.

[2] S-腺苷蛋氨酸研究进展

[3] 于平, 沈晓琴. 重组巴斯德毕赤酵母发酵生产 S-腺苷蛋氨酸[J]. 中国食品学报, 2017, 17(1): 141-147.

[4] CN200810020215.4一种S-腺苷蛋氨酸的制备方法