伊立替康的药理作用

伊立替康（Irinotecan），商品名开普拓（Campto），是一种拓扑异构酶I抑制物，主要用来治疗结直肠癌及小细胞癌，也可以在最初的疗程失败后，与5-氟尿嘧啶及亚叶酸治疗胰腺癌。通常会与其他化学治疗药物一起使用，并且以静脉注射的方式。常见的副作用包括腹泻、呕吐、脱发和发烧等。

应用

临床上广泛用于转移性结直肠癌、小细胞肺癌的一/二线、胰腺癌的一线/二线的治疗。同时，伊立替康也应用于晚期胃癌、食管癌、卵巢癌等的治疗。

药理作用

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要代谢部位为肝脏。

伊立替康经血液进入人体后，大部分经羧酸酯酶（CES）转化成为抗肿瘤能力是其100倍的活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），特异性结合拓扑异构酶I（TOP-1），从而达到抗肿瘤的效果；另一部分在肝细胞内经CYP3A酶转化为APC和NPC，再经CES转化为SN-38达到抗肿瘤作用。

拓扑异构酶I诱导可逆性DNA单链断裂，从而使DNA双链结构解螺旋；而伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。

在DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-CPT-11三联复合物相互作用，通过引起DNA双链断裂而发挥细胞毒作用。正常情况下，哺乳动物细胞并不能有效地修复这种DNA双链断裂。

药代动力学

人体静脉注射后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN-38的消除半衰期为10～20小时。

副作用

伊立替康的常见副作用包括：迟发性腹泻（用药24小时后发生），中性粒细胞减少，恶心与呕吐，急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药24小时内发生）；

少数轻微反应有：厌食、腹痛、黏膜炎、乏力、血小板减少症。其中约有20%以上的患者在接受以伊立替康为基础的联合化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。

研究结果提示，伊立替康的毒性主要是由其活性代谢产物SN-38引起的。SN-38主要与血浆蛋白结合（结合率95%），在发挥完抗肿瘤作用后，活性SN-38主要是通过位于肝脏的UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1）的催化作用而转变为无活性的SN-38G（活性约为SN-38的1/50~1/100），后者再通过尿液、胆汁排出；同时UGT1A1亦可参与胆红素的糖基化转换，进而产生溶解性更高的结合胆红素。

迟发性腹泻的处理

迟发性腹泻是应用伊立替康24小时之后出现的化疗相关性腹泻（CID），发生率可达90%，3～4级占39%，中位发生时间未用药后第5天，平均持续4天，为剂量限制性毒性，无蓄积性。