伊立替康的制备
发布日期:2019/2/20 10:36:14
背景及概述[1][2]
盐酸伊立替康（Irinotecan Hydrochloride，CPT-11）是日本Daiichi Seiyaku 公司和Yakult Honsha 公司联合开发的最具代表性的水溶性喜树碱类衍生物，商品名为开普拓。自1994在日本首次上市以来，大规模的临床表明盐酸伊立替康对多种肿瘤如结肠癌、小细胞肺癌、直肠癌、白血病等都有明显的抑制作用，而且对氟尿嘧啶耐药的病例仍有效。因此盐酸伊立替康引起了全世界的广泛关注。
制备[1]
盐酸伊立替康的制备方法，包括如下步骤：
a）4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯碳酸二甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；
b）4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在非极性溶剂中反应生成伊立替康单体；
c）伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至3～4，加入水体积4倍量的丙酮，析晶、过滤、真空干燥得到盐酸伊立替康成品。
药理作用 [2]
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓朴异构酶1结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SA-38可与拓朴异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓朴异构酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。
药代动力学[2]
文献报导，人体静脉注射本品后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN-38的消除半衰期为10～20小时。因为其内酯和羟基酸是化学平衡的，故活性内酯和SN-38的半衰期与完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。在50～350 mg/m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积（AUC）与剂量呈线性递增关系；SN-38的AUC增加要小于剂量的增加。在90分钟内静脉注射滴注本品后1小时内，活性代谢产物SN-38达到浓度。伊立替康与血浆蛋白的结合率为30～68%，明显低于SN-38与血浆蛋白的结合率（大约95%）。伊立替康主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，后者代谢为葡萄糖甙酸，活性为SN-38的1/50～1/100（由体内细胞毒性检测）。体内分布不明；药物及代谢产物经尿排泄；伊立替康为11%～20%，SN-38﹤1%，SN-38糖甙约3%。给药48小时后胆汁蓄积和经尿排泄的约25%～50%。
临床应用和适应症[2]
用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5-Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。
不良反应[2]
1.胃肠道：
迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应。在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20%发生严重腹泻。出现次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现伪膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。
恶心与呕吐：使用止吐药后10%患者仍发生严重恶心及呕吐。
其他胃肠道反应：腹泻及/或呕吐伴随脱水症状已有报导。少于10%的患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。
其他轻微反应如：厌食、腹痛及黏膜炎。
2.血液学：
中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占22.6%。在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数<1000/mm3，其中7.6% 中性粒细胞计数<500/mm3，中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的，到最低点的中位时间为8天，通常在第22天完全恢复正常。 6.2%的患者（按周期为1.7%）出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者（按周期为2.5%）出现感染；5.3%的患者（按周期为1.1%）出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例死亡。贫血的发生率为58.7%（（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（按周期为1.8%）出现血小板减少症（<100000/mm3），（其中0.9%血小板<50000/mm3，按周期为0.2%）。几乎所有患者均在第22天恢复。在上市后使用中，曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。
3.急性胆碱能综合征：
9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，如用药后个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。
4.其他作用：
早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10%的患者出现严重乏力，其与使用本品的确切关系尚未阐明。常见脱发，为可逆的。
12%的患者在无感染或严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热。轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。
5.实验室检查：
血清中短暂、轻至中度氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%（指在无进展性肝转移的患者）。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。
主要参考资料
[1] CN201210073544.1 盐酸伊立替康的制备方法
[2] 盐酸伊立替康注射液说明书
