泊洛沙姆188医药领域中的应用

发布日期:2018/11/21 16:48:35

背景及概述^【1】

泊洛沙姆188(Poloxerl88) 是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物。由于泊洛沙姆188的物理性质温和、化学性质稳定的特点，其不仅在栓剂、乳剂、片剂和凝胶剂等一些传统的剂型中有着广泛的应用，还可以形成胶束增加难溶性药物的溶解度，增加此类药物的稳定性，控制此类药物的释放速度，并且还具有约束外排泵的外排作用，促进机体对药物的吸收。此外，泊洛沙姆 188 对于治疗血细胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用，研究表明，泊洛沙姆188在药物穿越血-脑脊液屏障的过程中亦起着重要的作用，它可以通过不同的作用机制使药物靶向入脑，增加药物在机体脑内的生物利用度袁为药物能够脑部靶向提供了新的思路和策略。

物理化学性质

1、溶解性

泊洛沙姆188是聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物，其中聚氧乙烯占80％。而聚氧乙烯比例在30％以上的共聚物，不论分子量大小，在水中均易溶解。泊洛沙姆188易溶于水，但在丙二醇其不溶或溶解度很小。

2、表面活性

作为非离子型表面活性剂，其表面活性与结构有关。聚氧乙烯链段比例越大，亲水亲油平衡值(HLB)值越高；在聚氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188其HLB值为29，其有较强的表面活性。

3、凝胶作用

泊洛沙姆188凝胶形成浓度在20％～30％。这种凝胶可以通过加热其溶液后冷却至室温，或者在5～10℃冷藏其水溶液后转移至室温环境下自然形成。这种凝胶化作用是泊洛沙姆分子之间形成氢键的结果。

3、药理作用

试验表明,注射用泊洛沙姆188对于急性神经损伤急性期的治疗简单而有效。对于截瘫的狗,给药组6~8周后较对照组的自主运动、深部和浅表部疼痛感觉、后肢有意识的本体感受和诱发性动作电位等指标均有所改善。

泊洛沙姆188在实验模型中被发现有保护和抑制不同的组织损害的作用。它的保护机制在于泊洛沙姆188抑制了氧化应激和发炎,减轻了组织损害和巨噬细胞浸润,原因可能是表面活性剂调节炎症细胞膜的流动性。

体内注射泊洛沙姆188后,有抑制红细胞诱导的血小板凝集的作用,因此具有潜在的预防血管内血栓形成作用。注射泊洛沙姆188可降低血粘度,降低血细胞聚合反应,降低红细胞和血管壁的摩擦,增大微血管的血流量,减少细胞损伤，因此对于治疗血细胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用。

在医药领域中的常见应用^【2】

1、增加药物溶出度

固体型号的产品可作为固体分散剂的载体，例如司乐平、地高辛、洋地黄毒苷、保泰松等与本品制得的固体分散剂，可大大提高这些药物的溶解度，促进这些药物的吸收，用量为2％～10％。采用熔融或溶剂法制备固体分散剂，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度。是较理想的速效固体分散剂的载体。

2、作为乳化剂和稳定剂

由于其无毒、无抗原性、无刺激性、无致敏性、化学性质稳定、不溶血，泊洛沙姆188可以作为一种合成乳化剂用于静脉注射。泊洛沙姆188是制备静脉脂肪乳的良好乳化剂，可形成0厢型乳化剂，用量为0．1％一0．5％。本品用量O．2％，相当于豆磷脂l％。用本晶制备的乳剂，乳粒小，吸收率高，物理性质稳定，不易分层，可用热压蒸汽灭菌。

3、作为乳膏剂，栓剂的基质

泊洛沙姆188能促进药物的吸收，作为基质使用还可起到缓释与延效的作用，上市的产品有灰黄霉素乳膏剂、消炎痛栓、阿司匹林栓。胰岛素是由胰腺B细胞合成的一种多肽类激素，我国于1965年人工合成，作为糖尿病治疗的首选和必备药物。Yun等用泊洛沙姆做基质，制备了胰岛素栓剂，动物实验发现，加用此基质后降糖作用大大改善。另有人得了一系列含脱氧胆酸、牛磺胆碱钠等的栓剂，每枚含胰岛素50单位，直肠给药于糖尿病兔，其降糖作用相当于皮下注射40单位胰岛素的56％，显示出良好的生物利用度。

4、作为吸收促进剂

一方面由于泊洛沙姆188使肠道蠕动变慢，药物在胃肠道滞留的时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度。另一方面，其与皮肤相容性佳，增加皮肤通透性，可以促进外用药制剂的吸收。

表面活性的研究进展^【1】

细胞膜的形成和受体蛋白在脂质双分子层中的定位是表面活性作用的结果。药物与细胞膜相瓦作用后改变了细胞膜的通透性，然后发挥药效作用。药物发挥效应可能也是表面活性作用的结果，事实上，有足够证据表明所有表面活性药物发挥药效的作用机制中通常某些关键性步骤可能是相同的，表面活性药物很可能聚集在界面，并在作用位点形成液膜．阻碍相关分子接近靶点，从而发挥药理作用。有学者对大量具有不同药理作用的药物进行研究发现：药物在靶点处形成的液膜，可阻碍相关分子接近，对于药物发挥作用有很重要的意义，液膜的阻碍作用是表面活性药物的作用机制中的一个重要步骤。在基础研究上，Kesting等提出了针对表面活性药物的“药物作用的液膜假说”。其对细胞膜的保护作用有以面几个方面：(1)不影响NMDA受体的功能；(2)对细胞膜的直接保护和修复作用；(3)阻止脂质过氧化反应；(4)对氧自由基的清除作用。

杨卓理等用两性霉素B为模型药物制备了载药胶束，为对胶束进行冷冻干燥，使用不同浓度的糖类(包括甘露糖、海藻糖、葡萄糖)、泊洛沙姆188、聚乙二醇作为冻干保护剂，以冻干产品的重分散性、冻干前后胶束的粒径及多分散性为指标评价各种保护剂的保护效果。结果发现，当嵌段聚合物中聚乳酸链段的质量百分比小于或等于聚乙二醇时，糖类、泊洛沙姆188均可以起到有效的冻干保护作用；而对于聚乳酸链段质量比例较大的共聚物胶柬，泊洛沙姆188能够起到较好的冻千保护作用。这一结果更充分证明泊洛沙姆188对载药胶束剂具有较稳定的保护作用，较其他保护剂使用范围更广泛。有些研究表明，非离子表面活性剂与纳米颗粒的结合并非长循环的必要条件，在纳米颗粒静脉注射之前给予一定剂量的非离子表面活性剂，同样能达到长循环的目的网。推测表面活性剂的作用不在于改变纳米颗粒的表面性质，而是改变了细胞表面的性质。例如嵌段聚合物能通过其亲脂性中心嵌段与细胞膜亲脂部分相结合，或作为一种有效的膜跨越物质。有学者利用x射线法从数量上来观察泊洛沙姆188封闭受损的单层脂质膜的功效，结果发现其可以较紧密的排列在受损的单层脂质膜上，形成布拉格峰，而当膜的完整性回复时，P188会被细胞排除，恢复原来的细胞结构。

泊洛沙姆188还有一些其他的应用，比如：Davis等选用P188表面活性剂处理非降解型聚苯乙烯毫微粒后，发现明显减少了肝、脾摄取，并显著提高了骨髓内分布。采用热分散技术将喜树碱制成P188包衣的固体脂质纳米粒混悬液后，可延长药物在血液中的滞留时间，并提高对心脏和大脑的靶向性，提高对淋巴瘤和脑肿瘤等疾病的治疗效果。同时，药物在肾脏中的浓度降低，从而减少对肾脏的毒副作用。急性呼吸综合征是引起患者死亡的较常见的病因，泊洛沙姆188能稳定细胞膜，可以用来治疗急性呼吸综合征。泊洛沙姆188还可以减少TBI(创伤性脑损伤)及DAI(弥漫性轴索损伤)神经元细胞的轴突损伤旧，而且还可以和一些抗原结合例如白喉类毒素，提高这些抗原的给药途径，使其能更好的发挥疗效。还有学者对几种不同表面活性剂抗肿瘤药物的肿瘤细胞毒性逆转作用能力进行对比发现，P188对多药耐药肿瘤的细胞毒性作用的能力最强。Orrin等通过使用P188治疗多名镰状红细胞贫血患者，并随机对照比较发现其治疗儿童患者效果显著。