培哚普利的制备

背景及概述^[1][2]

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，由于高血压与遗传因素、年龄因素、工作环境、饮食因素等密切相关，而现代社会生活、工作节奏加快，人们饮食习惯有所改变及人口老龄化趋势明显等诸多因素致使高血压发病率及发病人数增加。

我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，发病率高，致残率高、死亡率高，严重威胁人类的健康和生命。

培哚普利，化学名为N-[(1S)-(1-乙氧羰基)-丁基]-L-丙氨酰-(2S， 3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸叔丁胺盐。培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。能显著降低血液中血管紧张素II的水平，使心肌重量减轻，血压降低。能控制肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心肌的直接作用，降低交感神经活性，使心率减慢，防止或延缓心室重塑：其自身具有的扩血管作用，减少了心肌缺血性损伤。

与所有的转化酶抑制剂相同，培哚普利能抑制强烈肽类血管扩张物质-缓激肽降解为无活性的肽类。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能降低血压。培哚普利以其活性成分培哚普利拉发生作用，其他代谢产物无活性。临床上培哚普利用 于治疗各种程度的高血压：轻度、中度或重度、降低卧位和立位的收缩压 和舒张压。目前市场上培哚普利口服制剂主要为片剂。

由于这些常规制剂制备工 艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，起效慢，生物 利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。培哚普利滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便，为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择。

规格^[3]

4mg（按培哚普利叔丁胺盐计）

用法用量^[3]

原发性高血压：有效剂量为4mg/天，早晨一次服用。根据疗效，剂量可于三至四周内逐渐增至剂量8mg/天。如果必要，可合并使用排钾利尿剂以进一步降低血压。

已使用利尿剂治疗的高血压患者：(1)开始治疗之前三天，停止服用利尿剂。如果必要，以后可以再次加服利尿剂。(2)或由2mg开始治疗，并根据降压效果调整剂量。在治疗之前和治疗开始的最初15天内，建议监测血肌酐和血钾水平。

适应症^[3]

高血压与充血性心力衰竭。

药理作用及作用机制^[3]

培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。血管紧张素转换酶可将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ具有明显的缩血管作用，并可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。培哚普利可导致：醛固酮分泌减少。由于缺少醛固酮的副反馈，肾素活性增高。长期服用，总外周动脉阻力降低，且优先作用于肌肉和肾脏血流，不伴有钠和液体潴留或反射性心动过速。

与所有的转换酶抑制剂相同，培哚普利抑制强烈肽类血管扩张物质-缓激肽降解为无活性的肽类。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能降低血压。培哚普利以其活性成分培哚普利拉发生作用，其他代谢产物无活性。抗高血压作用的特点治疗高血压培哚普利可用于治疗各种程度的高血压：轻度，中度，或重度。降低卧位和立位的收缩压和舒张压。

服用单一剂量后，4-6小时出现降压作用，而且持续24小时以上。24小时后残留的血管紧张素转换酶抑制作用仍然很高（接近80%）。对于有效的患者，治疗1个月后血压可恢复正常化，而且不产生耐药性。停止治疗后，不引起血压反跳。培哚普利有血管扩张作用，恢复大动脉弹性并降低左室肥厚。和其他同类药物比较，培哚普利降低血压更为缓和，极少发生突然性血压下降。

药代动力学^[3]

培哚普利口服吸收迅速。吸收量为服用剂量的65-70%。培哚普利水解为培哚普利拉，培哚普利拉是特异性血管紧张素转换酶抑制剂。培哚普利拉的生成量受饮食的影响。血浆培哚普利拉选峰浓度的时间是34小时。血浆蛋白结合率少于30%，而且为浓度依赖性。连续每天一次服用培哚普利后，平均达到稳态浓度的时间是四天。

有效的累积半衰期约为24小时。在肌酐清除率＜60ml/分的病人，血浆培哚普利拉浓度屁著升高，这可能是由于肾衰或年老的关系。在心力衰竭患者，药物的清除延缓。培哚普利的血液透析清除率是70ml/分。 在肝硬化的患者，培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝清除率减半。而培哚普利拉的生成量并无减少，因此不需要调整剂量。ACE抑制剂能通过胎盘。

不良反应 ^[3]

临床副作用 头痛，疲倦，眩晕，情绪或睡眠紊乱，痛性痉挛 体位性或非体位性低血压少数病例皮疹 胃痛，厌食，恶心，腹痛，味觉障碍 已报道干咳与服用ACE抑制剂有关，其特点为持续性，但停药后干咳消失。如有上述情况，应考虑这种症状可能是由药物引起的。极少见：血管神经性水肿（奎根水肿）对实验室指标的影响血尿素和血肌酐中度升高，停止治疗后可恢复。

这种升高多见于合并肾动脉狭窄、利尿剂治疗的高血压和肾衰患者。在肾小球肾病患者，ACE抑制剂可引起蛋白尿。高血钾，通常为一过性。 已报道贫血发生于服用ACE抑制剂治疗的特殊病人（肾移植，血液透析）。

药物相互作用^[3]

1. 保钾利尿剂（阿米洛利，坎利酸钾，螺内酯，氨苯蝶啶，单独或联合）禁用，治疗心力衰竭时除外（小剂量ACE抑制剂+低剂量噻嗪类利尿剂），钾盐。 除低血钾的患者，不要将补钾制剂或保钾利尿剂与ACE抑制剂合用。

2. ACE抑制剂升高血锂浓度甚至达到毒性水平（减少锂的肾排泄）。如果必须使用ACE抑制剂，必须严密监测血锂水平并调整剂量。 

3. 雌莫司汀血管神经性水肿的危险性增加。

4. 非甾体类抗炎药和乙酰水杨酸（阿司匹林）≥3克/天在高危患者（老年和/或脱水患者），ACE抑制剂与非甾体类抗炎药合用，通过降低肾小球滤过、抑制扩血管前列腺素合成，可引起急性肾功能衰竭，而降血压作用减弱。

5. 抗糖尿病制剂（胰岛素，磺脲类）：有关卡托普利和依那普利的捕述接受胰岛素和磺脲类降糖药治疗的患者，ACE抑制剂可以增强降低血糖的作用。

6. 巴氯芬增加抗高血压作用。必要时监测血压和调整抗高血压药物剂量。 

7. 噻嗪类利尿剂 在已有水钠丢失的病例，开始ACE抑制剂治疗时有引起突发性低血压和/或急性肾衰的危险。 

制备^[2]

通过使用3-酮酸已酸乙酯(1)为原料 氧化脱亚甲基方法，合成2-酮戊酸乙酯(2)，继而利用光活性的L-丙氨酸甲酯盐酸盐(3)与其进行缩合氨化反应与不对称氢化催化反应，获得制备培哚普利的重要关键中间体不对称光学活性化合物N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)，后者与制备培哚普利的另一种重要原料(2S,3αS,7αS)-八氢化吲哚-2-羧酸(5)，在路易斯酸催化下，直接进行酰胺化反应获得产物培哚普利(6)，

主要参考资料

[1] 陈茜;滕慧丽. 培哚普利滴丸及其制备方法 CN200510061985.X，申请日20051214

[2] 汪晓铭;周亚兵;丁文明;顾培;朱赟. 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 .  CN201710260134.0，申请日20170420

[3] 培哚普利说明书