米非司酮的作用机制是什么

发布日期:2019/11/2 13:16:10

概述【1】【3】【4】

米非司酮(mifepristone，RU486)其商品名又称夕韵、息隐、含珠停等，化学名称为（11β,17β)-11β-(4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-3-酮（11β,17β)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one，是炔诺酮的衍生物，有抗糖皮质激素、抗孕激素和流产作用。主要应用于终止早期妊娠与避孕，也有文献报道米非司酮可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症及妇科癌症，如子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌等妇科疾病。

作用机制【1】

米非司酮为分子水平的孕酮受体（PR）拮抗剂，它和PR结合而阻断孕酮（P）发挥生理作用。人的孕酮受体由934个氨基酸组成，分子中有三个功能区：从第567个氨基酸开始为DNA结合区；激素结合区则占据分子羧基端的较大区域；其中分别有与受体二聚化及转录活化有关的功能区。在缺乏激素的条件下，人的孕酮受体正常与热休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）90及70结合。当孕酮进入细胞与受体结合后，首先被受体转型，释放热休克蛋白，然后二聚化形成二聚体，继之与DNA上相应的激素反应因子结合（hormoneresponsiveelement，HRE），启动转录活化因子(transcriptionactivatedfactor，TAF)，从而通过mRNA合成蛋白质，产生激素效应。

米非司酮对孕酮受体具有很高的亲和力。当两者结合以后，形成米非司酮＋受体＋热休克蛋白的复合物。该复合物随即进入细胞核，随后，核蛋白和热休克蛋白结合。受体及休克蛋白和核蛋白的相互作用增强，从而无法和DNA作用（见图1）。米非司酮可以引起孕酮受体的超级磷酸化，因此，即使孕酮受体和DNA结合以后，也无法完成基因的转录。此外，由于米非司酮的半衰期比较长，约20个小时，它可以有效的阻断孕酮和孕酮受体结合，并自己与之结合，孕酮随后就被原位消除掉。

图1为米非司酮在受体水平的作用机制

药理作用【4】

1.米非司酮抗孕酮的作用

（1）对卵泡和黄体的影响

在月经周期的全过程或卵泡期晚期开始应用米非司酮可减少黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，从而抑制卵泡生长，使优势卵泡萎缩，以致卵泡期延长，无排卵发生。若只在卵泡期的开始用药3天或在即将排卵前用药，则对卵泡发育和排卵无影响。若在排卵前使用本药抑制LH峰的出现，却会被外源性孕酮消除其抑制作用，说明米非司酮抑制排卵前的LH峰等通过抑制排卵前的生理性孕酮峰所致。在黄体中期有直接抑制LH脉冲幅度和频率的作用，而有溶黄体作用。米非司酮对卵泡的发育具有直接的抑制作用，在早期卵泡可能通过对颗粒细胞中17-羟化酶活性的抑制起作用，对卵巢中晚期除直接作用外，还有抑制FSH和LH的作用。在卵泡早期对卵泡的抑制可以是暂时的，停药后卵泡可继续发育。米非司酮有抑制黄体功能的作用，主要抑制中、晚期黄体的功能，对黄体早期无明显作用。大剂量时有溶黄体作用，雌激素与孕酮的分泌量明显减少，黄体期缩短，月经提前来潮。

（2）对子宫内膜的作用

米非司酮对子宫内膜的作用主要是与子宫内膜的孕酮受体有高亲和力，竞争性地阻断了孕酮的生物活性。近年来，发现米非司酮能拮抗甚至逆转孕酮对子宫内膜间质细胞中组织因子表达的作用，这与诱导子宫内膜出血有关。对蜕膜组织有明显的影响，使蜕膜细胞变性、核分裂象减少；绒毛也继发性变性，人绒毛膜促性腺激素（HCG）下降，继而黄体功能减退，雌激素和孕酮分泌减少；因蜕膜变性内源性前列腺素合成分泌增加，导致蜕膜出血、脱落。

（3）对子宫平滑肌的作用

子宫自发活动通过孕酮和前列腺素之间平衡来调节。孕酮起安静子宫的作用，妊娠期高浓度的孕酮抑制了子宫的活动，对胎儿发育是重要的。由于米非司酮竞争性与孕酮受体结合的能力较孕酮强3倍，阻断了孕酮对子宫肌的抑制作用，增加了子宫肌层兴奋的敏感性。正常孕早期宫颈胶原组织丰富，子宫颈闭合起到保胎作用，而在米非司酮作用下，孕酮受体被占，孕酮生物活性减弱，失却了孕酮抑制胶原分解作用，引起子宫颈张力下降，因此临床上用于药物流产和引产。

2.抗糖皮质激素作用

然米非司酮与GR的亲和力较地塞米松高3倍，但由于血液中皮质激素浓度极高（高于孕酮浓度1000倍），因此米非司酮只有在大剂量（一日≥3mg/kg）使用时才呈现抗糖皮质激素样作用。然而，小剂量米非司酮(一日1-2mg/kg)长期应用，也同样呈现抗糖皮质激素作用。米非司酮抑制地塞米松引起的细胞增殖作用和GRmRNA表达，而呈现直接或间接抗细胞增殖作用。米非司酮抗糖皮质激素样作用的机制包括：（1）增强GR-热休克蛋白90复合体的稳定性，阻止糖皮质激素与GR结合；（2）与GR结合引起的受体构象变化不能激活转录。

（1）对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响
米非司酮以剂量依赖性方式影响人体下丘脑-垂体-肾上腺轴功能。由于孕酮受体（PR）和GR的C-末端氨基酸序列50%以上相同，因此抗孕酮药物均呈现不同程度的抗糖皮质激素样活性。体外研究发现，米非司酮与人PR和GR有一定的亲和力，因此呈现抗孕酮和抗糖皮质激素双重活性，但因体内皮质激素浓度是孕酮的1000倍，因此米非司酮只有在较高剂量的时候才有可能与GR竞争性结合，即当血清米非司酮与皮质激素浓度比≥10：1时，米非司酮才呈现明显的抗糖皮质激素作用。因此，治疗剂量的米非司酮主要呈现抗孕酮效应，大剂量时才呈现抗糖皮质激素作用，故不会引起肾上腺功能损害。

（2）对乳腺、胰腺和子宫内膜的作用
糖皮质激素能促进正常乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞靶基因、糖皮质激素调节激酶（SGK）的表达，并抑制生长因子撤退引起的细胞凋亡。米非司酮的抗糖皮质激素作用可使细胞凋亡率提高4.5倍。

胰岛素、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和糖皮质激素受体的表达在小鼠胚胎发育过程中发挥着重要作用。糖皮质激素通过受体机制呈现免疫抑制作用，其在表皮中的主要靶细胞为基底层细胞和朗罕细胞。临床观察发现，肥胖和非肥胖儿童糖皮质激素受体平均结合力（Kd）无显著性差异，但女性Kd明显高于男性。Kd与年龄、血浆皮质激素浓度和肥胖程度无关。

子宫内膜内GR的表达模式与雌激素受体（ER）、PR显著不同。ER、PR表达主要存在于子宫内膜腺体细胞核内。整个月经周期中，GR在子宫内膜间质中始终呈现高表达，在淋巴细胞和成纤维细胞中也存在表达，而在子宫内膜腺体细胞核内则完全无表达。这提示，糖皮质激素的功能可能与子宫内膜间质蜕膜化相关。

药代动力学【5】

米非司酮口服易吸收,生物利用度好,约40%。单次口服50mg约1小时后,血清米非司酮水平达高峰,半衰期20~25小时.不论是否妊娠,服用米非司酮后,其吸收与代谢均很迅速,20分钟血中即可测到,达峰时间1-2小时,而血药浓度达峰时间和峰值与剂量不成比例,故依药代动力学观点,低剂量多次给药优于高剂量一次给药。
米非司酮在体内的半衰期很长,可能与其同血浆粘蛋白(一种α1酸性糖蛋白)的结合有关。因这种结合保护其免被代谢,并提供一个持续向靶细胞释放药物的储存库,可使其抗孕激素效应增强。主要排泄途径是通过粪便,尿中发现的量小于10%.

米非司酮的3种主要代谢产物为单去甲、双去甲及丙炔醇米非司酮,亦有较弱的抗孕激素效应,口服后1小时即可测出。与其母体不同,血中代谢物浓度与剂量平行。在大鼠中单去甲和丙炔醉代谢物可中断妊娠,其效力是米非司酮的13/,推测它们与米非司酮共同发挥作用。

米非司酮在人体的分布研究很少。口服200mg12~15小时后行子宫全切,在子宫肌和腹壁脂肪中发现米非司酮及其去甲代谢物。中期妊娠妇女单次口服600mg米非司酮后4、24和48小时,胎儿血循环和羊水中存在药物,胎血中米非司酮的值在服药后4小时,表明胎盘转运此药迅速。

应用【2】【4】

1.终止妊娠

（1）非手术性终止早期妊娠

米非司酮与米索前列醇联用终止早期妊娠被认为是目前较为理想的非手术流产的方法，其特点是流产率高，安全性强，不良反应少。应当注意的是米索前列醇经阴道给药，可能带来感染风险，美国和加拿大已报道4例米非司酮+米索前列醇终止妊娠后发生索氏梭菌中毒性休克综合征，另有1例死亡。

（2）非手术性终止中期妊娠

在法国、英国和瑞典20世纪90年代中期就已批准使用药物终止中期妊娠。上海市科委通过专家鉴定，米非司酮联合米索前列醇终止16～24周妊娠，疗效确切，优于利凡诺引产，可以作为一种常规方法在临床推广。

（3）稽留流产

目前认为米非司酮单用或与前列腺素类药物联用，自然流产率高，阴道出血少，较负压吸宫更安全，有效率达到74%～93%，明显优于利凡诺。用于治疗停经12～27周的稽留流产，总成功率97.5%，为一种有效、安全、可靠的方法。

（4）死胎引产

米非司酮可软化和扩张宫颈，可以用于胎儿宫内死亡后引产，有研究表明，米非司酮单用或与米索前列醇合用效果均较好，但72h内死胎仍未娩出，则需换用其他方式引产。

（5）引产(启动分娩)

米非司酮配伍米索前列醇用于足月妊娠促宫颈成熟，对蜕膜及绒毛的影响较轻，尚不足以影响胎儿血供的营养摄取，应用较为安全、可靠。且与以往常用的小剂量催产素的临床效果比较，可明显缩短产程，降低胎儿窘迫发生率、新生儿窒息率，且不会增加剖宫产率。

2.避孕

（1）常规避孕
研究表明，仅用米非司酮即可获得较好的长期避孕效果。剂量超过2mg/d时，排卵将受到抑制。

（2）紧急避孕

米非司酮能够阻止卵泡发育，抑制排卵，诱导卵巢的颗粒细胞凋亡，阻止胚胎发育。性交后120h内，一次服用10mg、25mg、50mg或600mg米非司酮均能有效避孕。与其他避孕方式相比，尽管很多妇女用药后可导致下次月经时间推迟，但其他不良反应较少。月经推迟具有剂量依赖性，600mg或100mg剂量较25mg或10mg更易发生推迟现象。其实，10～25mg/片口服一次，可达到很好的避孕效果。

3.疾病治疗

米非司酮具有抗内膜增殖、停经及抑制排卵作用，它可以用来治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血、子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌等。

（1）子宫肌瘤

孕酮能促进体细胞和肌瘤细胞的有丝分裂，从而使肌瘤生长，利用米非司酮拮抗孕酮作用，可以治疗子宫肌瘤。临床研究显示，以5～50mg/d剂量的米非司酮治疗平滑肌瘤3～6个月，可使其体积缩小26%～74%，停经率为63%～100%，痛经、月经过多及骨盆压迫症状有所减少或减轻。较低剂量米非司酮(2.5mg/d)可改善患者生活质量，但不能减小平滑肌瘤体积。大剂量的米非司酮(50mg，隔天使用)可迅速止血、闭经并升高血红素。

（2）子宫内膜异位症

米非司酮对子宫内膜有抗增殖作用，可减少内膜血管生成，子宫肌层血流减少，内膜变薄，螺旋动脉萎缩，临床上用于治疗子宫内膜异位症，用药后闭经，使病灶萎缩，疼痛缓解。一项随机双盲试验评价了不同剂量米非司酮(12.5mg、25mg、50mg)对内膜异位症的治疗效果，发现50mg组与低剂量组相比，患者痛经天数减少，症状减轻，效果与醋酸亮丙瑞林类似，药效在用药1个月后明显。

（3）子宫及卵巢肿瘤

米非司酮(200mg/d)可能对PＲ阳性子宫内膜腺癌或肉瘤有一定效果，可使部分患者病情稳定，由于目前数据较少，尚需进一步研究。

（4）乳腺癌

米非司酮可能有一定的预防乳腺癌作用。早期用米非司酮(200mg/d)来治疗转移性乳腺癌的研究未取得肯定结论。米非司酮有较强的抗糖皮质激素，提高肾上腺促皮质激素及肾上腺雄激素水平的作用，后者可转化成雌激素，对治疗转移性乳腺癌和前列腺癌效果不佳。实验表明，无抗糖皮质激素效应的孕酮拮抗剂CDB－4124比米非司酮能更有效地抑制癌细胞增殖。

（5）抑制突破性出血

用于减少单用孕激素避孕所致突破性(不规则)出血，米非司酮可诱导停经，间断使用米非司酮，已用于减少单用孕激素所致的不规则出血。当依托孕烯预处理后的假孕小鼠应用单剂量米非司酮后，可以刺激内膜组织分解随后迅速修复，这种快速修复管腔上皮完整性的功能，与有效减少单用孕激素所致子宫不规则出血有关。

3.其他

当米非司酮在大剂量使用时，是糖皮质激素受体有效的阻断剂，因此可用于治疗各种形式的库欣综合症如肾上腺癌、异位促肾上腺皮质激素分泌型肿瘤等，以及烧伤、糖皮质激素依赖性高血压、关节炎、青光眼等。另外，研究表明米非司酮对对于内源性皮质醇有抑制作用，因此还可以用于滤过性微生物引起的疾病包括 HIV感染的治疗。

不良反应【2】

米非司酮的不良反应最常见最严重的是引起子宫内膜增厚，导致大出血，其次是阴道干燥，性欲减退，潮热，关节酸痛，少见肝功能损害，甲状腺机能减退，痤疮，体重增加等。长期应用米非司酮治疗性激素依赖性疾病，可以引起无对抗性雌激素环境，导致子宫内膜异常增生。剂量越大，时间越长，增生越明显，甚至最终会导致切除子宫及附件，与服药的最初目的相反。医生在决定使用米非司酮减少子宫内膜异位症术后复发时，要向患者说明该药的不良反应，让患者有心理准备，也使患者提高警觉，密切配合医生用药。子宫内膜异位症的治疗应是手术剔除，配合术后服用米非司酮，用量宜为12.5mg/d，服药期间要定期进行B超检查，发现子宫内膜增厚，马上停药。此外，米非司酮用药时，有可能会出现肝功能损害，用药过程中ALT及AST超过正常上限3倍，总胆红素超过正常上限2倍，且不能用其他原因解释时，应考虑停药。