瓜氨酸的病理机制

背景及概述^[1][2]

瓜氨酸学名2-氯基-5-脲基戊酸或5-脲基鸟氨酸，从甲醇水溶液中得到的结晶为棱柱体，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇和乙醚，能被磷钨酸从其浓溶液中沈淀出来，与浓碱溶液作用生成鸟氨酸、二氧化碳和氨。其铜盐为蓝色棱柱晶体，其氢氧化物的熔点185℃ (分解)，存在于西瓜等瓜中。

人体中，瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，不参与蛋白质的合成，但具有肽键形成能力。过去认为其只存在于鸟氨酸-尿素循环的中间产物。在葫芦科植物的种子中瓜氨酸以游离态存在。迄今为止，人们已经成功地从西瓜等植物榨汁中分离得到了瓜氨酸，但其在现有肠外营养液配方中暂时无法直接提供。但最近的大量研究表明，瓜氨酸与多种疾病存在密切联系。

瓜氨酸主要是通过肠上皮细胞的谷氨酸-鸟氨酸途径合成，从谷氨酰胺代谢而来。瓜氨酸为鸟氨酸循环的中间代谢产物，不能被肝脏直接从门静脉中摄取，使精氨酸不被肝脏代谢，瓜氨酸在此过程中虽不断被产生和利用，某些情况下瓜氨酸虽可以被消耗，但相关实验亦证实其对血浆瓜氨酸水平并无显著性影响，故此，一般认为肝脏功能对血浆瓜氨酸水平几乎无影响。瓜氨酸的代谢主要经肾脏的肾近曲小管的精氨琥珀酸合成酶及裂解酶作用下生成精氨酸，释放入血，当肾小球滤过率大于50ml/min 时，瓜氨酸可在体内蓄积，而在老年患者中，可因其肾功能减退，血浆瓜氨酸水平升高，故对于老年患者的血浆瓜氨酸正常水平值可适当放宽。

病理机制^[2]

1瓜氨酸与胃肠道功能障碍

2012 年欧洲危重病医学会提出，急性胃肠损伤是指危重症患者由于急性疾病引起的胃肠功能障碍，而 Reintam等在 2006年即对胃肠道功能障碍进行研究，并提出 ICU 住院患者住院期间发生胃肠道功能衰竭所占比由入院时 20%上升到一周后的 82%，且在入住 ICU时或在 ICU住院期间发生胃肠道功能衰竭的患者病死率明显增加。短肠综合征作为肠功能障碍的天然模型，被广泛应用于瓜氨酸反映肠功能的研究，其研究结果均表明血浆瓜氨酸浓度与小肠长度及肠黏膜上皮细胞数量显著相关，即术后残余小肠越短，瓜氨酸浓度下降越显著。同时，瓜氨酸在放化疗后胃肠道损伤的患者、克罗恩病患者及急性胃肠道损伤患者中，均存在不同程度的降低。

肠型脂肪酸结合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）是从肠道分离出的特异性表达于肠道的脂肪酸结合蛋白，I-FABP主要存在于肠道绒毛顶端成熟细胞的细胞质中，具有较好的器官特异性，是受到认可的反映胃肠道上皮细胞损害的指标。 以 I-FABP 与 瓜 氨 酸 对 比 研 究 发现，I-FABP与血浆瓜氨酸水平呈负相关，即当I-FABP水平升高时，瓜氨酸水平降低。Piton等曾对危重患者的血浆瓜氨酸水平进行研究，排除已有肠道疾病及慢性肾功能衰竭患者，血浆瓜氨酸水平在患者入住 ICU 后均存在不同程度降低，并与患者28 d死亡率成反比，Piton等推断患者血浆瓜氨酸水平的降低可能与危重症患者胃肠道功能障碍有关，随后，Poole等亦证实血浆瓜氨酸水平与危重症患者死亡率之间的关系。对胃肠道功能的评估现仍没有一个准确的评判系统，并且缺乏具有特异性、客观性及方便测量的血生化指标。瓜氨酸被认为是可能作为胃肠道功能评判的生物指标而得到广泛研究证实，现仍有大量研究在对其进行验证。

2 瓜氨酸与脓毒血症

脓毒症 （sepsis）：指由感染（可疑或确诊）引起的全身反应。严重脓毒症：指脓毒症合并由脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注，即收缩压（SBP） <90 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或平均动脉压（MAP）<70 mmHg 或SBP下降超过40mmHg，或收缩压下降超过年龄校正后正常值的2 个标准差以上，并除外其他导致低血压的原因。

脓毒性休克：指在充分液体复苏情况下仍持续存在组织低灌注（由感染导致的低血压、乳酸增高或少尿）。脓毒症患者最终多死于多器官功能障碍综合症（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），在MODS 的发生发展中，普遍认为胃肠道功能衰竭为其动力系统。前已论述血浆瓜氨酸水平在胃肠功能障碍患者中显著降低，并对患者胃肠道功能障碍发生的判断有一定的指导意义；脓毒血症患者胃肠道功能受损导致瓜氨酸合成减少，以及体内处于高分解代谢状态，且血浆瓜氨酸为维持免疫功能，其浓度快速降低；另一方面，脓毒症患者体内瓜氨酸合成精氨酸的途径受到抑制，使得精氨酸的合成量仅为正常状态下的1/3，精氨酸的缺乏又会诱发脓毒血症的进一步血液动力学及免疫系统等的变化。大量研究均表明脓毒血症患者血浆瓜氨酸水平明显降低，但对血浆瓜氨酸水平降低的机制仍存在一定分歧。

3 瓜氨酸与类风湿关节炎 （RA）

全世界大约有 1%的人罹患 RA。在发病 2年内RA患者即可能出现不可逆的骨关节损伤，并可出现多种并发症，严重影响患者的生活质量。因此，对 RA患者的早期诊断及治疗，是控制病情的重要措施。近年来，为早期诊断及治疗 RA，学者们作出了大量研究，其中包括抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体 （瓜氨酸ACF）、抗瓜氨酸纤维连接蛋白、 抗瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗体以及抗环瓜氨酸肽 （CCP）抗体等多方面关于蛋白的瓜氨酸化的研究，这些抗体均被证实对 RA患者病情的早期诊断均有一定帮助。

蛋白的瓜氨酸化是指肽酰基或游离的精氨酸在酶的催化下脱掉一个亚胺基，而转化为瓜氨酸的过程。在 2009 年在费城举行的 ACR/ARHP （生殖健康专业人员协会）年会上已经将RA 的血清学诊断标准中加入了 RF 联合抗 CCP 抗体的检测。以上多种对蛋白瓜氨酸化的研究均表明，RA的发病可能与抗原性蛋白或多肽的瓜氨酸化有关。

ScheHekens等甚至早在 1998年即提出瓜氨酸化是 RA特异性抗原被抗体识别的必要条件，且近年来大量学者的不断研究亦证实了此观点，并有研究在其他炎症性关节炎如骨关节炎等的滑膜中也发现有瓜氨酸化蛋白的存在，提示蛋白瓜氨酸化可能不是 RA特异性的，但针对瓜氨酸化蛋白的免疫反应却是 RA所特有的。这些研究中对于在蛋白的瓜氨酸化过程是如何参与 RA的发病机制目前尚不明确。

4 瓜氨酸与精氨酸缺乏的相关疾病

精氨酸是一种半必需氨基酸，在尿素循环中，精氨酸与瓜氨酸及鸟氨酸共同参与尿素循环，同时精氨酸也是内源性一氧化氮（NO）合成的一个前体，并且于某些特定情况下因为精氨酸合成减少或代谢增加，精氨酸可以变成一种必须氨基酸。在尿素循环过程中，鸟氨酸与 NH₃和CO₂结合生成瓜氯酸，瓜氨酸再接受氨基生成精氨酸，精氨酸水解产生尿素及 NO，并重新生成瓜氨酸，故其过程中不消耗瓜氨酸。

精氨酸主要通过精氨酸-NO通路发挥作用，即精氨酸羟基化生成羟基左旋精氨酸，进一步氧化生成 NO和瓜氨酸，精氨酸释放 NO可作为信使因子使患者血管舒张，选择性降低患者肺动脉压力，改善粥样硬化、高血压、心衰患者的临床症状。精氨酸缺乏会导致一系列的心肺及代谢疾病，包括糖尿病、高胱氨酸血症、高血压、动脉粥样硬化、心衰及缺血再灌注损伤等，而补充精氨酸是对其主要的治疗手段，并能对机体的血液动力学、免疫系统和内分泌系统产生广泛影响，精氨酸与瓜氨酸在人体中可通过多种途径相互转换，相对于直接补充精氨酸，口服瓜氨酸的效果更佳。因为瓜氨酸可在内皮细胞、肾细胞等细胞中转变为精氨酸，且由于瓜氨酸无需经肠肝代谢，亦不诱导精氨酸酶活性升高，故瓜氨酸更能增加 NO 的合成，因此为增加血液精氨酸浓度，口服瓜氨酸较直接补充精氨酸效果更佳，且瓜氨酸胃肠耐受性也更好。

5 瓜氨酸与尿素循环障碍

尿素循环障碍主要导致血氨蓄积，其中鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTC） 约占半数，瓜氨酸血症次之。患者血氨增高，若同时伴有血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸及尿嘧啶升高，即OTC或高氨血症Ⅱ型）；当精氨酰琥珀酸合成酶缺乏时，即出现血浆瓜氨酸、尿乳清酸升高，精氨酸降低，为瓜氨酸血症Ⅰ型；而血浆瓜氨酸升高，血浆精氨酸及尿乳清酸正常为瓜氨酸血症Ⅱ型。对于尿素循环障碍患者的确诊及对其性质的确定，血浆瓜氨酸水平是其检测的一项重要指标。

主要参考资料

[1] 有机化合物辞典

[2]戴芳萍,王箴,李倩.瓜氨酸与临床相关疾病的研究进展[J].沈阳医学院学报,2016,18(05):385-387+391.