苯溴马隆，您不了解的“新”机制

随着我国人民生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的患病率逐年升高并呈年轻化趋势。滕卫平教授等对我国2000～2014年间来自全国16个省的44项研究数据进行了分析，结果提示我国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，保守估计有1.8亿高尿酸血症患者，痛风患者达1700万。血尿酸升高除可诱发痛风之外，还与慢性肾病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压、心脑血管病等多种重要器官损害和病死率密切相关。高尿酸血症已经成为高血压、高血脂和高血糖之后的“第四高”。

人体尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生，约2/3的尿酸通过肾脏排泄，1/3由消化道排泄。尿酸在肾脏的排泄经历肾小球滤过，近端肾小管重吸收，分泌和分泌后再吸收4个过程。90%被重吸收，仅有10％尿酸被排出体外。研究证实，遗传因素、高血压、高血脂、糖尿病以及代谢综合征等疾病都会减弱肾脏对尿酸的排泄作用，特别是肾功能不全的患者尿酸排泄减少更为常见。此外，小剂量阿司匹林和噻嗪类利尿剂的应用等也会影响到尿酸的排泄，使得90%左右的高尿酸血症患者存在肾脏尿酸排泄减少的情况。因此，促进尿酸排泄的药物苯溴马隆更适用于广泛的高尿酸血症和痛风人群，更能针对病因治疗。2017年《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》、2016年《中国痛风诊疗指南》把苯溴马隆推荐为高尿酸血症、痛风治疗的一线用药，苯溴马隆得到了欧洲风湿病联盟的指南推荐，同时英国、澳大利亚、新西兰以及东南亚国家等多国痛风指南都广泛推荐，一致被认为是一种疗效显著安全性良好的药物。2015年台湾地区调查显示：苯溴马隆的使用量占痛风患者总量71%。

近年来，开展精准医疗成为临床医生探索的新热点。血尿酸遗传度高（63%～75%），基因集中，功能类似，适合开展靶向治疗。整合基因组、表观遗传组、蛋白质组、代谢组等信息建立多组学功能扰动网络，通过病例对照研究和前瞻性队列研究，寻找高尿酸血症出现靶器官损伤预警标志物；建立基于多组学特征的高尿酸血症分子分型标准，建立高尿酸血症精准治疗特征组学谱，制订个体化诊疗方案是未来研究的方向。新近发现的肾脏尿酸转运蛋白URAT1、MRP4、OAT1、OAT3、GLUT-9等，有可能成为将来药物研制的新靶点。

实验研究发现，肾小管上皮细胞的尿酸转运相关蛋白按功能分为：重吸收相关蛋白（包括URAT1，GLUT9，OAT4，OAT10）、排泄相关蛋白(（包括ABCG2，OAT1，OAT3，NPT1，NPT4）和骨架蛋白（PDZK1）。尿酸盐在肾脏的重吸收包括两个重要步骤：肾小管腔重吸收至肾小管上皮细胞内——主要由尿酸盐转运蛋白1（URAT1）介导，跨肾小管上皮细胞基底膜重吸收回血液——主要由葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）介导。因此，URAT1和GLUT9是最重要的尿酸转运蛋白。

URAT1（urate transporter 1）是有机阴离子家族（OAT family）成员，分布在肾近曲小管的管腔刷状缘及导管内腔侧的细胞质。研究证实，URAT1对尿酸盐的亲和力高、底物特异性强，是维持血尿酸水平的关键离子通道。GLUT9属于葡萄糖转运蛋白家族，位于肾小管基底膜的GLUT，不仅促进葡萄糖转运和重吸收，更为重要的是GLUT9是一种人体高容量的尿酸盐转运体，转运尿酸盐的速度达葡萄糖的45~60倍，因此，GLUT9在尿酸重吸收过程中可能发挥更为重要的作用。

苯溴马隆，作为一个上市四十余年的经典药物，一直被归入促进尿酸排泄药物之列。它发挥卓越降尿酸药物的机制是：选择性抑制URAT1和GLUT9对尿酸盐的重吸收，作用于尿酸在肾小管跨膜转运的全过程。其中，苯溴马隆对URAT1的抑制率达95%，对GLUT9的抑制作用与剂量大小正相关，因此具有显著的降尿酸效果。

最新的研究显示，GLUT家族和SGLT（钠-葡萄糖耦合转运蛋白）家族共同参与肾脏的葡萄糖转运过程。苯溴马隆通过对GLUT9的抑制作用也参与到葡萄糖转运过程而同样具有一定的降糖作用。慢性心衰合并高尿酸血症患者的研究显示，苯溴马隆50mg/d治疗8周后，在显著降低血尿酸的同时，空腹血糖水平也有所降低，空腹胰岛素水平和HOMA-IR明显改善。

综上所述，苯溴马隆具有精准而确切的降尿酸作用机制，同时选择性抑制URAT1和GLUT9对尿酸盐的重吸收，参与尿酸在肾小管跨膜转运的全过程，从而达到良好的降尿酸效果，适用于绝大多数痛风和高尿酸血症患者。苯溴马隆还通过对GLUT9的抑制作用参与葡萄糖转运过程，改善胰岛素抵抗和降低血糖，有望在糖尿病治疗方面发挥一定的作用。

参考文献：

[1] Larry Jameson J, Lsocalzo J. Harrison’s nephrology and acid-base disorders[M]. 2nd ed. New York: McGrawHill, 2012: 85-123.

[2] Lee SJ, Terkeltaub RA. New developments in clinically relevant mechanisms and treatment of hyperuricemia[J]. Curr Rheumatol Rep, 2006, 8(3): 224-230.

[3] Naomi Schlesinger.Diagnosis of Gout: Clinical, Laboratory, and Radiologic Findings.THE AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE，2005，VOL. 11, NO. 15, SUP"443-450.

[4] Francisca Sivera,Mariano Andrés,Loreto Carmona，et al.Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative.ARD Online First, published on July 18, 2013 as 10.1136/annrheumdis-2013-203325.

[5] Chang-Fu Kuo1,Matthew J Grainge, Lai-Chu See,et al.Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study.Arthritis Research & Therapy  (2015) 17:13.

[6] Ellen M. McDonagha, Caroline F. Thorna, John Thomas Callaghan,et al.PharmGKB summary: uric acid-lowering drugs pathway,pharmacodynamics.Pharmacogenet Genomics. 2014 September,24(9):464–476.

[7] Mike Mueckler,Bernard Thorens.The SLC2 (GLUT) Family of Membrane Transporters.Mol Aspects Med. 2013, 34(0): 121–138. 

[8] Mark J. Caulfield, Patricia B. Munroe Deb O’Neill,et al.SLC2A9 Is a High-Capacity Urate Transporter in Humans.www.plosmedicine.org.October 2008,Volume 5 ,Issue 9,e197:1509-1522.

[9] Dong Deng,Nieng Yan.GLUT,SGLT,and SWEET: Structural and mechanistic investigations of the glucose Transporters.PROTEIN SCIENCE. 2016,VOL25:546-558.

[10] Kazuhide Ogino, Masahiko Kato,Yoshiyuki Furuse,et al.Uric Acid-Lowering Treatment With Benzbromarone in Patients With Heart Failure.Circ Heart Fail. 2010;3:73-81.