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苯溴马隆说明书

发布日期:2018/10/23 11:54:30

背景及概述 [2]

苯溴马隆(Benzbromarone),商品名痛风利仙,为苯并呋喃衍生物,其结构如 Figure1 所示。苯溴马隆能够抑制肾小管对尿酸的再吸收作用而降低血中尿酸浓度,口服易吸收,因此它可以改善血液中尿酸过高所引起的疾病如痛风及伴有高尿酸血症的高血压等。

制备[2]

1 苯溴马隆粗品的制备

将苯扎隆20 g、乙醇60mL置于反应瓶中,30℃搅拌至固体全溶,降温至 15℃,缓慢加入 N-溴代丁二酰亚胺 32 g,加毕,继续搅拌并于20~25 ℃保温 4 h,有大量固体生成。将反应液降温至10℃左右,加入水 30 mL,搅拌0.5 h。抽滤,用少量水洗,制得苯溴马隆粗品30 g,收率:94.6%。

2 单一溶剂精制

将得到的苯溴马隆粗品30g 在56 ℃回流条件下完全溶解于100 mL 的丙酮溶剂中,溶解后迅速降温,逐渐有固体析出,5 ℃静置析晶10h,过滤,用少量冷丙酮淋洗,干燥,得到白色固体28.6g(样品A),收率 95.3%,m.p. 151.8~153.0 ℃,ESI-MS,m/z=424.2[M+H]+,425.2[M+2]+,IR,3082、2988、2966、2930、2872、1954、1789、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1401、1372、1313、1296、1280、1238、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、755、746、689 cm-1 处具有吸收峰。

3 混合溶剂精制

将得到的苯溴马隆粗品10g 在温度为22 ℃条件下完全溶解于90mL 的丙酮溶剂中,然后加入水130 mL, 逐渐有固体析出,5 ℃静置析晶10h,抽滤,用少量冷丙酮淋洗,干燥,得到白色固体9.6g(样品B),收率96%,m.p. 151.7~153.0℃,ESI-MS,m/z=424.2[M+H]+,425.2[M+2]+,IR,3082、2988、2966、2930、2872、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1396、1313、1296、1280、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、754、746 cm-1 处具有吸收峰。

精制后苯溴马隆的质量见表 4。

通过从不同溶剂中结晶得到苯溴马隆晶体,该结晶稳定性好,制备方法简单,成本低,条件温和、适合工业化生产,收率可达 95%,制得的产品含量可达99.8%(滴定法),单一杂质小于0.1%,优于欧洲药典质量标准。

临床应用和适应症[1]

原发性高尿酸血症,痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。

药理毒理[1]

本品属苯骈呋喃衍生物,为促尿酸排泄药,作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收,从而降低血中尿酸浓度。

据报道,大鼠长期口服[50mg/kg/日(约为临床用量17倍),104周],有发生肝癌的报告。体外研究表明,本品对离体大鼠肝细胞也有促进过氧化物酶体增生的作用,但对人体干细胞却无该作用,因此有文献认为,本品诱发大鼠肝癌的作用可能不能推及至人类。也有文献根据10年的治疗经验认为,本品应用于肾脏、肝脏疾病的患者是安全的,适用于肾、肝脏疾病或功能不足的患者长期应用。

不良反应[1]

有时会出现肠胃不适感,如恶心,呕吐,胃内饱胀感和腹泻等现象。极少出现荨麻疹(风疹)。在个别情况下还会出现眼结膜发炎(结膜炎),短时间的阳痿,变态性的局部皮肤湿疹(皮疹),头疼和尿意频增感在有些情况下还要观察是否加重了肝病(细胞溶解性肝炎)。这种病有一些是急性发作,比较难以控制。据报道,服用苯溴马隆有瘙痒感,颜面发红,红斑,光过敏症,浮肿,心窝部不适感等不良反应发生。如果出现了本品说明书中没有提及的不良反应,请立即告知您的医生或者药剂师。

药代动力学[1]

健康成人口服50mg,约2~3小时后达血药浓度峰值,4~5小时尿酸廓清率达最大值,半衰期为12~13小时,本品主要以原型药单一卤化物、完全的脱卤化物从尿液、粪便及胆汁排泄。

注意事项[1]

不能在痛风急性发作期服用,因为开始治疗阶段,随着组织中尿酸溶出,有可能加重病症。为了避免治疗初期病风急性发作,建议在给药最初几天合用秋水仙碱或抗炎药。治疗期间需大量饮水以增加尿量(治疗初期饮水量不得少于1.5~2升)。以免在排泄的尿中由于尿酸过多导致尿酸结晶。定期测量尿液的酸碱度,为促进尿液碱化,可酌情给予碳酸氢钠或构橼酸合剂,并注意酸碱平衡。病人尿液的pH应调节在6.5~6.8之间。在开始治疗时有大量尿酸随尿排出,因此在此时的用药量要小(起始剂量)。

主要参考资料

[1]苯溴马隆片说明书

[2]祝春艳,朱君,赵会,刘丹.一种制备苯溴马隆的新方法[J].辽宁化工,2016,45(01):35-36.