苯溴马隆

苯溴马隆又叫苯溴香豆素或痛风利仙（Benzybromaron、Exurate），是一种苯 并呋喃中的具有代表性的衍生物，具有强力去尿酸的作用，还可以有效地抑制 尿酸的生成，对降低血尿酸的浓度具有双重作用，缓解疼痛和红肿，消除痛风 结石，可用于治疗原发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。 白色至微黄色结晶性粉末；无臭，无味。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在三氯 甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点为 149～153℃。
图1为苯溴马隆 （1）取本品，加磷酸盐缓冲液（pH 7.6）溶解并稀释制成每1ml中含10μg的 溶液，照紫外－可见分光光度法测定，在357nm的波长处有最大吸收，在289nm 的波长处有最小吸收，在240nm的波长处有肩峰。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
（3）取本品0.1g，置坩埚中，加无水碳酸钠1g，在700℃炽灼1小时，放冷， 加水50ml，加热溶解，加稀硝酸中和，溶液显溴化物的鉴别反应。 1、酸碱度
取本品0.50g，加水10ml，振摇1分钟，滤过，取滤液2.0ml，加甲基红指示液 0.1ml和盐酸滴定液（0.01mol/L）0.1ml，溶液应呈红色；再加氢氧化钠滴定 液（0.01mol/L）0.3ml，溶液应呈黄色。
2、三氯甲烷溶液的澄清度与颜色
取本品1.0g，加三氯甲烷10ml溶解后，溶液应澄清无色。如显色，与黄色3号 标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A）比较，不得更深。
3、可溶性卤化物
取本品0.30g，加丙酮35ml使溶解，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ A） ，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.017%）。
4、有关物质
取本品约50mg，加甲醇15ml，超声20分钟使溶解，放冷，用流动相稀释制成每 1ml中含2.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相定量稀释制成 每1ml中含2.5μg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二 部附录Ⅴ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇－乙腈－水－ 冰醋酸（990：25：300：5）为流动相，检测波长为231nm。理论板数按苯溴马 隆峰计算不低于2000，苯溴马隆峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照 溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程 的20%;再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记 录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰， 与苯溴马隆峰相对保留时间0.5～0.6的（3-溴-4-羟基苯基）-（2-乙基-3-苯 并呋喃基）甲酮（杂质Ⅰ）峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%） ；相对保留时间2.0～2.5的（6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基）-（3,5-二溴-4-羟 基苯基）甲酮（杂质Ⅱ）峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）； 其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积 的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%）。供试品溶液中任何小于对照 溶液主峰面积0.2倍的色谱峰可忽略不计。
5、干燥失重
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在50℃减压干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
6、炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1% 。
7、铁盐
取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放 冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸4ml，微热溶解后，加过硫酸胺 50mg，加水使成35ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ G），与标准铁溶 液2.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.002%）。
8、重金属
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得 过百万分之十。
9、砷盐
取本品2.0g，置坩埚中，加硝酸镁乙醇溶液（1→50）10ml，点燃乙醇，使缓 缓烧灼炭化，放冷，用硝酸少量湿润，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，在600℃ 炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（2010年版药 典二部附录Ⅷ J第一法），应符合规定（0.0001%）。 取本品约0.3g，精密称定，加甲醇60ml溶解后，加水10ml，照电位滴定法 （2010年版药典二部附录Ⅶ A），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于 42.41mg的C17H12Br2O3。 苯溴马隆主要通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收，降低血浆过高的尿酸浓度 而发挥抗痛风的作用，它不仅缓解疼痛，减轻红肿，还能使痛风结节消散。成 人一次口服100mg约3h血尿酸水平开始降低，5h左右尿酸清除率达到最高峰， 血尿酸水平降至最低值，20h后开始有所回升，24h时血尿酸为原水平的66.5％ 。 苯溴马隆口服易吸收。在体内的代谢产物也有排尿酸作用。主要由胆汁排泄。 1.以水杨醛作为起始原料，经过缩合、还原的得到2-乙基苯并呋喃，先以 ZnCl2为催化剂进行傅-克酰基化，然后在高温下在与吡啶盐酸盐反应脱去甲氧 基，最后溴化合成苯溴马隆，总收率为40.6%，如图 2。

图2为苯溴马隆的传统合成路线
2.改变了起始原料，使用苯酚和甲醛代替醛，这种方法避免了反应中的强碱条 件。用四氯化锡代替传统的二硫化碳，在催化下进行酰基化化反应可以有效的 避免苯并呋喃开环的现象，减少了副产物成，使其更容易得到混合物。在经过 脱甲基、溴化得到最终产物，收率为57.1%，如图3。

图3为以苯酚作为原料的合成路线
3.首先，通过 Friedel-Crafts 酰基化反应，得到 2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰 -苯并呋喃，再加入溴和冰醋酸的混合物与中间体进行溴代反应，最后在三溴 化硼作用下进行脱甲基，生成苯溴马隆。再由苯溴马隆与氟化钾/二氟化钙或 碘化钠/氯化锌等生成苯溴马隆的衍生物，此工艺要运用减压蒸馏和多次重结晶。

图4为合成苯溴马隆新路线 1.苯溴马隆结合中药治疗痛风
运用中西医结合疗法，将苯溴马隆联合中药共同治疗痛风疾病以及胃肠道相关 的疾病，经研究表明有很大的可行性。药物结合后不仅可以有效控制尿酸浓度 ，还可以迅速缓解症状，是一种强而有效得方法。
2.苯溴马隆与威草胶囊联用治疗痛风
主要发挥发以下作用：促进尿酸排泄，有效保护肾功能；通过降低患者的血尿 酸浓度从而减少在肾间质的沉积，减少蛋白尿；减轻关节炎症与水肿；可通过 降脂从而减少了脂质在肾脏的沉积，有利于对肾功能的保护。
3.苯溴马隆联用特定电磁波（TDP）治疗痛风性关节炎
用特定电磁波（TDP）发出的特定电磁波谱所产生的热效应，可以有效改善患 病关节部位的血液循环和PH值，从而抑制尿酸盐结晶的形成，起到消炎、镇痛 的作用；当一个特定的电磁波（TDP）与大剂量的苯溴马隆联用时，可以更加 有效地组织肾小管对尿酸的再次吸收，达到降低血尿酸的水平。
4.苯溴马隆与别嘌呤醇（allopurinol）联用痛风稳定期
由于苯溴马隆能对肾小管的尿酸盐-阴离子的相互交换作用系统产生较强烈的 可逆性的抑制作用，减少肾小管对尿酸的再次吸收，而别嘌呤醇可以对合成尿 酸过程中的最后一步进行有效抑制，从而降低血尿酸水平，将二者联合使用时 ，能够通过不同位点、借助不同药理机制发挥治疗作用，尤其对于高尿酸血正 以及痛风石大量沉积的患者，联合使用两药，能够更有效的发挥尿酸降低的作 用。
5.苯溴马隆联用吲达帕胺（Indapamide）对血压及尿酸的治疗
吲达帕胺是一种长效且强效的降压药，属于磺胺类利尿药，其治疗高血压的机 制为利尿和钙拮抗。吲达帕胺还可以治疗高血压患者，通过联合使用苯溴马隆 可以得到更好的治疗效果，此方法以得到了相关的验证，值得在临床上应用。 1.有中、重度肾功能不全的患者禁用。
2.孕妇禁用。 1.中等或严重肾功能不足者及孕妇慎用。
2.在治疗期间，每天同时加服碳酸氢钠3g，饮用液体量不得少于1.5～2L，以 维持尿液呈中性或微碱性。
3.高尿酸血症及尿酸结石的患者，其尿液pH应调节在6.2～6.8之间。
4.在服药期间如果痛风发作，建议将所用药量减半，必要时可服秋水仙碱或消 炎药以减轻疼痛。 苯溴马隆不良反应较小。少数患者在治疗初期有恶心、腹胀，能自行消失。对 肝、肾功能无明显影响。少部分患者用药3～4个月后出现粒细胞减少，故应定 期查血象。极个别病例出现耐药性及持续性腹泻时，应停止用药。 口服，每天1次，每次50mg，逐渐增加剂量，连续3～6个月。早饭后与碳酸氢 钠3g同服，以保持尿液碱化，利于尿酸结晶溶解。每天最少饮1.5～2L水。维 持量每天100～150mg。 若与阿司匹林及其他水杨酸类制剂、吡嗪酰胺同服，可减弱苯溴马隆的作用。 [1]董长颖. 合成苯溴马隆新工艺及其类似物的研究[D].长春工业大学,2016.
[2]http://www.wiki8.com/benchoumalong_26014/.
[3]http://www.med66.com/new/11a146a2010/201068zhangw172646.shtml.
[4]http://wenda.so.com/q/1380830477064719. 用于治疗痛风、高尿酸血症