盐酸左氧氟沙星的几种制备方法

背景及概述^[1]

盐酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA复制。

盐酸左氧氟沙星适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染和败血症等全身感染。

制备^[1-2]

报道一、

一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤；

1）将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亚砜30g混合溶解，然后搅拌并水浴升温到80℃反应7小时，再减压回收二甲基亚砜至干燥，将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水100g搅拌，并用氨水调至pH值7.0，静止1小时后分层，舍去水层，取氯仿层加水75g，充分洗涤30分钟后静止分层，取氯仿层且将水层用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中，然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干，再减压蒸至固体粉末。

2）向步骤1）所得固体粉末中加入60g纯化水，维持温度在20℃，用35wt%的盐酸溶液调pH为4.5并溶清，然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟，过滤取滤液并用5g纯化水洗涤，之后向其中滴加丙酮至微浊，养晶30min，继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为450g后，将滤液降温至-5℃，养晶3h，抽滤取晶体，晶体用100g丙酮洗涤后抽干，并在70℃减压干燥，收料，得盐酸左氧氟沙星61.3g，质量收率为122.6%，经HPLC检测，产品外标法含量为91.7%。

报道二、

（1）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备

将29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯，22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，搅拌下加热到50℃，缓慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1.5小时，滴完后保温3小时，转化97%，冷却，过滤三乙胺盐酸盐约24.2g，少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼，滤液升温到50℃，滴加15g的L-2-氨基丙醇，半小时滴完，升温到90℃，保温1小时，转化98%，冷却，水洗两次，甲苯相分层，旋干脱水，加DMF稀释定容到250ml，液相纯度99.16%。

（2）左氧主环酸制备

将碳酸钾，DMF加入到三口瓶中，加热到130℃，缓慢滴加DMF定容液，滴加3小时，滴完保温3小时，热过滤回收碳酸钾、氟化钾盐套用。过滤液回收DMF套用。所得中间体直接进入下一步水解。

回收DMF后的残留物室温下加入醋酸、65ml水搅拌，滴加硫酸，滴完，加热到回流，保温2小时，冷却到室温，过滤。用65ml水洗滤饼，干燥，得44.33g左氧主环酸，含量96.37%，将醋酸滤液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的滤饼水洗相，搅拌冷却，过滤，得到4.67g左氧主环酸，含量60.78%。回收的水相和醋酸可分别循环套用，以降低三废量和原来成本。以四氟苯甲酰氯计算，四步总收率为85%。

（3）盐酸左氧氟沙星制备

将20g左氧主环酸、70ml水投入反应瓶中，搅拌下加热到100℃，开始滴加36ml的N-甲基哌嗪，半小时滴完，保温12小时，取样分析，转化94%。冷却至70-80℃后减压蒸馏，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，搅拌条件下加入盐酸15ml，加热回流2h，冷却到室温，过滤，得到潮品58g（未完全抽干），不烘干直接进行二次打浆，加入含水9%的乙醇165ml加热回流2h。冷却过滤，得潮品28.28g，不烘干直接进行第三次打浆，加入95%乙醇180ml，加热回流2h，冷却过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干，得到19.91g液相含量99.46%的盐酸左氧氟沙星成品，类白色固体。打浆母液浓缩回收，得到4.07g粗品，含量92.3%。合计收率86%，其中成品收率72.4%。可进一步从二次母液回收产品，累积收率可达90%以上。

参考文献

[1][中国发明]CN201611228180.4一种盐酸左氧氟沙星的制备方法

[2][中国发明]CN201710463846.2一种制备盐酸左氧氟沙星的方法