盐酸左氧氟沙星使用说明书

背景及概述^[1]

盐酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA复制。盐酸左氧氟沙星适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染和败血症等全身感染。现有技术中的盐酸左氧氟沙星合成工艺，其通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪在催化剂的作用下进行缩合反应生成左氧氟沙星，然后再蒸去溶剂，并在结晶溶剂中结晶并干燥以制得左氧氟沙星干品，最后将左氧氟沙星与盐酸成盐并利用乙醇多次结晶制得盐酸左氧氟沙星。现有技术中的合成工艺存在以下问题：1）需要先制得左氧氟沙星晶体，再与盐酸成盐，工艺流程冗长且繁琐，不易操作；2）在制取左氧氟沙星时使用催化剂，会引入杂质，导致最终制得的盐酸左氧氟沙星纯度较低，还需再次精制。

药理作用^[2]

本品的作用机理是抑制DNA的旋转酶而发生抗菌作用。作用强度是氧氟沙星的2倍，最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)之间没有差异，显然是杀菌剂。当口服给药50、100和200mg后0.9～2.4h即达到最高血清浓度(分别为0.6、1.2和2.0μg/ml)。t_1/2分别为4.3、4.0和6.0h。可进入皮肤、唾液、痰、前列腺、胆囊、房水、女性生殖器中，尿中的浓度可呈剂量依赖性上升。本药大部分在体内被代谢，约85%以原形自尿中排泄，并与肾功能有关。主要对包括厌氧菌在内的革兰阳性和阴性菌均有效。对葡萄球菌属、肺炎球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷杆菌、不动杆菌属、变形杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌有很强的抗菌活性。对沙眼衣原体也呈现抗菌活性。

用途^[2]

用于敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎等呼吸系统的感染，泌尿及生殖系统感染，胆囊炎、胆道炎、感染性肠炎、皮肤软组织感染、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤、手术伤口继发性感染，眼、耳、鼻及口腔的感染。

不良反应^[2]

偶致休克、过敏反应、中毒性表皮坏死症、皮肤粘膜眼症候群、痉挛、精神错乱、抑郁、急性肾功能不全、黄疸，粒细胞、白细胞减少，间质性肺炎。胃肠道反应可见有恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、食欲不振、腹痛、腹部膨胀感，伪膜性肠炎伴有血便，横纹肌溶解症、跟腱炎、跟腱断裂、过敏性血管炎、低血糖，偶有血中尿素氮升高、急性肾衰竭、倦怠感、发热、悸动、味觉异常。

注意^[2]

(1)对本品及氧氟沙星过敏者、妊娠及哺乳期的妇女、儿童禁用。

(2)本品主要从肾脏排出，故肾功能不良及老年患者应慎用。

相互作用^[3]

1．尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

2．喹诺酮类抗菌药与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期(t1/2β)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。本品对茶碱的代谢虽影响较小，但合用时仍应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

3．本品与环孢素合用，可使环孢素的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

4．本品与抗凝药华法林合用时虽对后者的抗凝作用增强较小，但合用时也应严密监测患者的凝血酶原时间。

5．丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

6．本品可干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（t1/2β）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

7．含铝、镁的制酸药、铁剂均可减少本品的口服吸收，不宜合用。

8．本品与非甾体类抗炎药芬布芬合用时，偶有抽搐发生，因此不宜与芬布芬合用。

9．本品与口服降血糖药合用可能引起血糖失调，因此用药过程中应注意监测血糖浓度，一旦发生低血糖时应立即停用本品，并给予适当处理。

制剂规格^[2]

片剂：每片100mg。

用法用量^[2]

口服：成人每次100mg，每日3次，也可根据感染的种类和程度适当增减用量，重症患者若疗效不佳可考虑加倍给予。

制备^[1]

一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤；

1）将左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亚砜30g混合溶解，然后搅拌并水浴升温到80℃反应7小时，再减压回收二甲基亚砜至干燥，将干燥物降至室温并加入氯仿400g和水100g搅拌，并用氨水调至pH值7.0，静止1小时后分层，舍去水层，取氯仿层加水75g，充分洗涤30分钟后静止分层，取氯仿层且将水层用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿层中，然后将氯仿层常压蒸馏氯仿到干，再减压蒸至固体粉末。

2）向步骤1）所得固体粉末中加入60g纯化水，维持温度在20℃，用35wt%的盐酸溶液调pH为4.5并溶清，然后加1.0g活性炭同温脱色30分钟，过滤取滤液并用5g纯化水洗涤，之后向其中滴加丙酮至微浊，养晶30min，继续滴加丙酮至丙酮滴加总量为450g后，将滤液降温至-5℃，养晶3h，抽滤取晶体，晶体用100g丙酮洗涤后抽干，并在70℃减压干燥，收料，得盐酸左氧氟沙星61.3g，质量收率为122.6%，经HPLC检测，产品外标法含量为91.7%。

主要参考资料

[1] CN201611228180.4一种盐酸左氧氟沙星的制备方法

[2] 常用新药手册

[3] 盐酸左氧氟沙星说明书