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氨曲南的作用机制是什么

发布日期:2018/9/5 10:26:34

【背景及概述】[1][2]

氨曲南(氨曲南reonam)化学名为[ 2S-[ 2α,3β(Z)] ] -2-[ [ [ 1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基] -2-氧代亚乙基] 氨基] 氧代] -2-甲基丙酸{[ 2S-[ 23β(Z)] ]-2-[ [ [ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ (2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene] aminooxy] -2-methylpropanoicacid},1978 年从美国新泽西州土壤菌紫色杆菌Chromobacterium violaceum的培养液中首先发现,是第1 个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)的新型β-内酰胺抗生素,主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用,对G-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP-3)有高度亲合力,使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体,从而导致细菌体溶解死亡。对严重泌尿道和胆道感染有效、安全. 天然的单酰胺菌素结构在多数情况下3位为α- 甲氧基使其抗菌活性较弱。内酰胺环的氮原子连接一个磺胺基,增加了β-内酰胺环的活性。

酰基链上的氨基噻吩肟使单酰胺菌素对需氧的G- 菌显示出有效的活性,肟链上的二个甲基和一个羧酸增强了对绿脓杆菌的活性。羰基和4位的α- 甲基增强环对β- 内酰氨酶进攻的稳定性提高了抗菌活性。氨曲南由于在4号位上羟基的独特分子结构,使其具有抵抗β- 内酰胺酶水解作用的能力,因此增强了抗铜绿假单胞菌的活性。氨曲南可广泛分布于各组织和体液中,尤其在肾、肝、胆囊和肺,平均组织浓度远高于NCCLS( 美国临床药理试验管理委员会) 对上述部位感染致病菌的敏感判断标准。在上述药物浓聚部位,当分离的致病菌对氨曲南是中度敏感时同样可达到理想疗效。氨曲南对部分铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌,获得由质粒或整合子介导的IMP和VIM型金属酶,因此具有比所有β- 内酰胺类抗生素更强的抗水解作用。

【临床应用】[2]

临床上用于需氧革兰阴性菌所致的感染:

1)尿路感染:氨曲南可单独应用治疗肠道杆菌、绿脓杆菌、柠檬酸杆菌和摩根氏变形杆菌引起的尿路感染,包括肾盂肾炎和膀胱炎。它对氨苄青霉素类、第一二代头孢菌素和氨基糖甙类抗生素耐药的革兰阴性需氧菌引起的尿路感染也有效。

2)呼吸道感染:氨曲南治疗下呼吸道感染时,治愈率分别是大肠杆菌91%,绿脓杆菌58%,克雷白氏菌、肠杆菌及沙雷氏菌94%。上呼吸道感染和重症支气管炎也可获得满意效果。该药已经用于治疗囊性纤维化病人急性重症气管、肺部绿脓杆菌感染及对β- 内酰胺过敏的囊性纤维化病人慢性肺部绿脓杆菌感染。

3)腹腔感染: 肝硬化失代偿期并自发性腹膜炎(SBP) 是由致病菌经肠道、血液或淋巴系统引起的腹膜感染。用氨曲南治疗SBP 36例和氨苄青霉素加庆大霉素治疗28例比较,治疗组总有效率94.44%,对照组71.43%。

4)淋病: 因氨曲南对革兰阴性需氧杆菌有较强的杀菌疗效,有报道其对革兰阴性的淋病双球菌的抗菌力优于或类似于第三代头孢菌素及氨基糖甙类抗生素。氨曲南对内酰胺酶高度稳定,其不易被质粒介导及染色体介导的β- 内酰胺酶水解破坏,同时也不诱导细菌产生β- 内酰胺酶,故可用于耐药的顽固性淋菌性尿道炎的治疗,尤其是适用于产β- 内酰胺酶的淋球菌感染。

【规格】[3]

粉针剂:0.5g,1g (分别含精氨酸0.39g、0.78g作助溶、稳定剂)。

【用法用量】[3]

肌内注射或静脉给药: 尿路感染,0.5~1g,8~12h l次;中度感染,1~2g,8~12h1次;重症或绿脓杆菌的严重感染,2g,6~8h 1次。肌内注射时,1g加注射用水或生理盐水3~4ml溶解,深部肌内注射。静脉注射,1g加注射用水6~10ml溶解,于3~5min内缓慢注射。静脉滴注1g至少用3ml注射用水溶解,再配适量输注液,如生理盐水、葡萄糖溶液等。氨曲南的浓度不得超过2%,于20~60min滴注完毕。

【药理作用及作用机制】 [4]

氨曲南对革兰氏阴性菌具有强大抗菌作用,但对需氧革兰氏阳性菌和厌氧菌无作用或作用甚微。研究氨曲南 对503 株致病菌的体外抗菌活性,结果显示,氨曲南对肠杆菌科各种细菌(除枸橼酸杆菌外)的MIC90 均≤1mg/L,且抑菌率都在90%以上;对枸橼酸杆菌中度敏感,MIC90为32mg/L,抑菌率为68 .4 %;对绿脓杆菌作用良好,MIC90为32mg/L,抑菌率为77 .8 %;对革兰氏阳性球菌不敏感,MIC90均>128mg/L;对88 株革兰氏阴性球菌的MIC90均>128mg/L;所测试菌属的MIC 与MBC 大多数相似或仅相差2~3 个稀释倍数.比较氨曲南与其它7 种抗生素包括头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、亚胺配能、哌拉西林、庆大霉素对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性,结果显示,氨曲南对大多数肠道杆菌的抗菌活性与第三代头孢菌素和亚胺配能相似或略优,且明显优于拉氧头孢、哌拉西林和庆大霉素;特别是对变形杆菌和沙雷氏菌,在所测试抗生素中抗菌活性最强,MIC90 分别为0 .125 和0 .5mg/L,抑菌率均为100 %;对肺炎杆菌的活性仅次于亚胺配能,强于第三代头孢菌素及其它几种抗生素;对产气杆菌的活性与头孢他啶和亚胺配能相接近;对绿脓杆菌的作用次于头孢他啶和亚胺配能,而与哌拉西林相似;对不动杆菌仅亚胺配能敏感,其余均耐药.研究氨曲南 对81 株多重耐药的革兰氏阴性菌的抗菌活性,结果显示,81 株中仅有15株MIC90 >8mg/L,总抑菌率为84 %,尤其对沙雷氏菌、变形杆菌和大肠杆菌的活性甚强,MIC90分别为0 .5、1 .8mg/L,抑菌率分别为92 .9、100、99 .9 %。

对氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、氯霉素和诺氟沙星等耐药的肠杆菌科细菌仍然对氨曲南敏感。氨曲南对耐药菌的良好作用主要因为其对多种质粒介和染色体介导的β -内酰胺酶稳定。氨曲南主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用,对革兰氏阴性杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP -3)有高度亲合力,使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体,从而导致细菌体溶解死亡;而对革兰氏阳性菌因不能与该类细菌的PBPS 大量结合而抗菌作用弱。

【药代动力学】[4]

肌注、静注和静滴氨曲南 lg 后,平均高峰血浓度分别为44 .6、134 .4、111 .3mg/L;三者的消除半衰期(T1/2)在1.8~1.9h 之间;肌注后吸收迅速完全,生物利用度约90 %;主要以原形从肾小球滤过及从肾小管分泌而由尿排出,24h 内尿排出率为给药量的70 %;给药后24h 尿液浓度仍有7~8mg/L。肌注、静注及静滴氨曲南 1g 后,24h 尿液药物浓度仍可达敏感肠杆菌科细菌MIC 的数十倍,绿脓杆菌的数倍,故治疗上述细菌引起的尿路感染时,每天肌注1g 即可。氨曲南广泛颁在组织的体液中。单次静脉给药2g后,在支气管分泌物、肺组织、胸腔液中的浓度分别为5 .2 、25 、73mg/L。老年人的T1/2和药时曲线下面积(AUC)显著增加,用药时应减少剂量,延长用药间隔。

【注意事项】[3]

1. 对β-内酰胺药物过敏者禁用,其他药物过敏史者、肝功损害者、肾功能不全者、哺乳期妇女、血液病患者慎用。

2. 本品用前不须做皮试,与青霉素之间无交叉过敏。但对于青霉素过敏者及过敏性体质者仍须慎用。

3. 本品对肝脏毒性不大,但对肝功已受损者应观察其动态变化。

【不良反应】[2]

氨曲南不良反应较少见,全身性不良反应发生率为1%~1.3%,主要不良反应为消化道症状: 恶心、呕吐、腹泻、肝功异常。对造血系统的影响偶见报道,它可以引起骨髓中某一系细胞发生变化,也可以使三系受累,不良反应轻重不一。氨曲南偶有皮肤过敏反应,表现为剥脱性皮炎、一过性皮疹。

【药物相互作用】[2]

氨曲南可与其他抗生素联合使用。当与新青霉素I、邻氯青霉素、红霉素或万古霉素合用时,它不影响这些抗生素对革兰阳性菌的抗菌活性。它与灭滴灵、氯林可霉素合用能对抗厌氧菌感染,与氨基糖甙类合用疗效确切。

【特殊人群用药】

【制备】[1]

用L-苏氨酸为起始原料,经N-Boc(二叔丁基三羰酸酯)保护,回避了其他报道路线中很多复杂的反应,以达到简化工艺路线,提高反应效率为目的。主环的制备路线以L-苏氨酸为原料,经酯化、氨解、氨基保护、保护羟基、磺化、环合、脱保护等7步反应制得,收率为10.0%。氨曲南主环直接于头孢他啶酯酰胺化,然后水解脱保护,转晶及精制制备氨曲南,3步收率为60.4%。整个操作较简单,反应条件温和,对仪器设备无特殊要求,收率较高。合成路线见图:

【主要参考资料】

[1] 张秋, 邱宗荫, 兰志银, & 郑姣妮. (2008). 氨曲南的合成. 中国新药杂志, 17(5), 393-395.

[2] 崔红利; 陈东风. 氨曲南的临床应用. 现代医药卫生, 2008, 24.13: 1983-1984..

[3] 新全实用药物手册.

[4] 李海滨LHB, et al. 氨曲南的药理作用及临床应用. 云南民族大学学报 (自然科学版), 2001, 10.2: 362-363.

[5] 协和抗感染手册.