全面了解氨曲南是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

八十年代祝，美国施贵宝公司从几万份±样中的紫色杆菌、嗜酸假单抱菌等细菌筛选分离得到一个抗生素物质，之后进一步研究开发出个临床可接受的抗生素物质，译名为氨曲南，是一个全合成的单环β-内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括了革兰氏阴性菌，如沙雷杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿腺杆菌、构橡酸杆菌、流感嗜血巧菌、淋球菌等。临床主要有用于敏感的革兰阴性菌所导致的呼吸道、尿路感染、肺部感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染及淋病等。此外，氨曲南吸收后可进入到脑脊液，因此也可用于脑膜炎。中国于1997年的时候批准进口，2004年实现原料药和制剂的国产化。氨曲南适用于需氧革兰氏阴性菌感染的治疗，尤其是适用于尿路感染、败血病、下呼吸道感染、急性淋病和外科感染，临床应用已经有20多年，它的安全性和有效性得到充分证实。氨曲南的主要特点有：、具有较好的耐酶性能，不容易被分解，当微生物对头抱菌素类、青霉素类、氨基糖苷类等药物不敏感的时候，应用氨曲南常常可取得较好的效果。氨曲南可通过与敏感需氧革兰阴性需氧菌细胞膜上青霉素结合蛋白的髙度亲合从而抑制细胞壁的合成，起到了抗菌的作用。与大多数β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生。第二、使用方便安全，疗效显著，而且可用于重症术后的抗感染及重症的肺部感染。氨曲南与头抱菌素、青霉素之间没有交叉过敏的反应，不需要进行皮试，也无肾、耳毒性，在临床使用中的不良反应比头孢菌素、青霉素少见，被美国FDA批准可用于儿童感染性疾病的治疗。第三、抗菌活性较强。第四、具有广泛的联合用药。第五、氨曲南在体内分布较广。氨曲南在体内广泛的分布于各组织和体液中，其成人分布容积约为20L。在肾、如、肝、胆囊、肺、骨、输卵管、子宫内膜、卵巢和前列腺等组织，及胆汁、胸腹膜液、羊水、支气管液、唾液和脑脊液等体液中的分布可达有效治疗浓度。达到治疗有效浓度的地方越多，则治疗区域也会越多，所以本品对敏感菌感染所导致的感染有较好的疗效。

【理化性质】^[2]

氨曲南为一单四元环β-内酰胺抗生素，是白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，有引湿性，能在二甲基甲醜胺或者二甲亚讽中溶解，在水或甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙酸乙酷或Ｈ氯甲糕中几乎不溶。将其加水制成每1毫升中含有5毫克的溶液时，其pH值应为2.2-2.8。一般情况下，氨曲南有几种晶型，分别为（α、β、γ、δ型，其中α型带结晶水，室温放置不稳定，容易产生开环杂质，γ、δ型晶体颗粒过细，不适合药用生产，而β型晶化具有流动性好，室温下相对稳定，容易做成制剂等优点，而广泛的用来进行产业化生产。

【结构】

【适应症】^[3]

1）假单胞菌等引起的泌尿系统感染。氨曲南60%~75% 以原形从尿中排出。可用于治疗严重的复杂或单纯性泌尿道感染，尤其是老年人、免疫力低下和青霉素过敏者。

2）下呼吸道感染：适用于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和粘质沙雷菌所致的下呼吸道感染。对于中、重度呼吸系统感染性疾病，氨曲南与克林霉素联合治疗效果较好，能对多种G+菌、G- 菌、厌氧菌和敏感的葡萄球菌有较强的抗菌活性。氨曲南与克林霉素合用安全性高，对多种细菌感染有效，可以用于治疗ICU 临床常见敏感细菌引起的感染。

3）血流及皮肤软组织感染：适用于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和粘质沙雷菌所致的血流感染以及皮肤等软组织感染。

4）腹腔感染：适用于大肠埃希菌、臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌、粘质沙雷菌所引起的腹腔感染，常与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用；用于病原菌未查明的经验性治疗时与抗革兰阳性菌药物联合应用。肝硬化失代偿期并原发性腹膜炎（SBP）引起的腹膜感染，可用氨曲南做经验治疗，其疗效可靠，并且无明显不良反应。

5）妇科感染：适用于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌）、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌引起的盆腔炎，子宫内膜炎等妇科感染，常需与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用。

6）淋球菌所致的尿路感染：氨曲南对革兰阴性的淋病双球菌的抗菌力较强，可用于治疗耐药的淋菌性尿道炎，尤其是适用于产β-内酰胺酶的淋球菌感染。

【规格】^[4]

注射剂0.2g

【用法用量】^[4]

1. 静脉滴注：每1g氨曲南至少用注射用水3ml溶解，再用适当输液(0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液或林格氏注射液)稀释，氨曲南浓度不得超过2%，滴注时间20～60分钟。

2. 静脉推注：每瓶用注射用水6～10ml溶解，于3～5分钟内缓慢注入静脉。

3. 肌内注射：成人每1g氨曲南至少用注射用水或0.9%氯化钠注射液3ml溶解，深部肌肉注射。

4. 尿路感染：0.5g或1g，间隔8或12小时。

5. 中重度感染：1g或2g，间隔8或12小时。

6. 危及生命或铜绿假单胞菌感染：2g，6或8小时。

7. 病人单次剂量大于1g或患败血症、其他全身严重感染或危及生命的感染应静脉给药，最高剂量每日8g。

8.病人有短暂或持续肾功能减退时：宜根据肾功能情况，酌情减量：

1）对肌酐清除率小于10～30ml/(min·1.73m²)的肾功能损害者，首次用量1g或2g，以后用量减半对肌酐清除率小于10ml/(min·1.73m²)，如依靠血液透析的肾功能严重衰竭者，首次用量0.5g、1g或2g，维持量为首次剂量的1/4，间隔时间为6、8或12小时。

2）对严重或危及生命的感染者，每次血液透析后，在原有的维持量上增加首次用量的1/8。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

氨曲南对革兰阴性杆菌有较强的活性，能够快速通过革兰阴性需氧菌细胞的外膜壁，对青霉素结合蛋白3（PBPs-3）具有高度亲和性，通过作用于PBPs-3，抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞溶解和死亡。其抗菌谱包括大肠杆菌、克雷伯杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性阳性杆菌、柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌、某些肠杆菌属和淋球菌。

【药代动力学】^[3]

氨曲南口服不吸收，肌注吸收完全，生物利用度为100%。肌内注射1g，0.6~1.3h 血药浓度达到峰值；静脉注射1g，血药浓度可达125mg/L。在体内分布比较广泛，胆汁、乳汁、水疱液、支气管分泌物、羊水、心包液及胸、腹腔液中浓度较高；可透过胎盘屏障，不易透过血- 脑屏障，但脑膜有炎症时可以部分透过。血浆蛋白结合率为56%~60%，半衰期1.4~2.2h，肾功能损害时延长至4.7~6.0h。给药8h 内，60%~75% 以原形从尿中排出，6%~16% 由肝脏代谢为无活性物质。

【不良反应】^[3]

氨曲南不良反应较少，使用过程中少见出现恶心、呕吐、腹泻、肝功异常。偶发过敏反应，罕见皮肤过敏反应，表现为剥脱性皮炎、一过性皮疹。氨曲南抗菌谱较窄，属于时间依赖性杀菌药，对于敏感的G- 杆菌、铜绿假单胞菌以及淋球菌等具有较强的抗菌活性。其特点是不良反应少，使用安全，一般不需做皮试，且价格适当。氨曲南对于质粒介导及染色体介导的β- 内酰胺酶具有稳定性，但是对于产超广谱β- 内酰胺酶（ESBLs）的细菌无效。在临床应用时，应严格按照病原学诊断结果针对性用药，制定合理用药方案，尽量根据药敏实验结果进行目标性应用，发挥其作用效果，避免产生耐药菌株。

【注意事项】^[3]

氨曲南主要通过肾脏排泄，肾功不全时应减少用量，可以给药间隔不变，减少给药剂量；也可以给药剂量不变，延长给药间隔时间。氨曲南与利尿剂同用可增加肾毒性。与头孢西丁和亚胺培南有拮抗作用。氨曲南对于质粒介导及染色体介导的β- 内酰胺酶具有稳定性，但是对于超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），氨曲南是能被其水解而降低甚至失去药效的，所以氨曲南不能广泛应用。

【联合用药】^[2]

氨曲南可与新青II、红霉素、邻氯青或万古霉素合用，不影响这些抗生素对G+菌的抗菌活性；氨曲南与绿林可霉素在对厌氧的G+和G-菌的联合应用研究中未发现不良相互作用，氨曲南与灭滴灵、绿林可霉素的合用能对抗厌氧菌的感染。此外，氨曲南与氨基糖昔类的合用疗效确切。如果氨曲南与庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素合用，则可对绿賊杆菌菌株具有很强的协同作用，但对于不动菌属，其协同作用比较弱。事实上，加1/4最低抑菌浓度的氨曲南到氨基糖苷类中，其所有的MIC₉₀值均能显著降低，更有意义的是，若将1/4最低抑菌浓度的氨基糖苷类加到氨曲南中，结果是所有的MIC₉₀值与单独使用氨基糖苷类相等或着比单独使用的低。

【合成】^[5]

使用头孢他啶侧链酸（5）， 即Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚胺基]乙酸为原料，在双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和三苯基氧膦（TPPO）体系作用下，制备酰氯盐酸盐中间体（4），然后在三乙胺作用下与氨曲南主环（3）缩合得到（2），后者再脱去叔丁基保护得到（1）。

【主要参考资料】

[1] 王展. 氨曲南不良反应的临床特点及应对探讨. 大家健康: 学术版, 2014, 20: 141-141.

[2] 陈道新. 氨曲南的合成转晶研究. 2013. Master's Thesis. 浙江大学.

[3] 徐鹏. 氨曲南的临床合理应用. 《世界最新医学信息文摘》2018年57期.

[4] 注射用氨曲南说明书.

[5] 陈凯; 钟为慧. 氨曲南的制备新工艺. 浙江化工, 2013, 44.7: 10-13.