比伐卢定的临床运用

背景

自从冠状动脉介入（Percutaneous coronary intervention,PCI）手术开展以来，普通肝素(UFH)和低分子肝素（LWMH）一直是首选抗凝药物。但UFH存在诸如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、不同个体差异大、需要频繁的实验室监测、对与纤维蛋白结合的凝血酶无效、非特异性的蛋白结合以及诱导的血小板减少（HIT）等缺陷。与UFH相比，LWMH具有可经皮下途径给药，不需常规凝血监测[2]同时拥有更低的非特异性蛋白结合率，但在疗效、出血和HIT等方面并不优于UHF。

简介

比伐卢定( Bivalirudin)是由20 个氨基酸组成的多肽，相对分子量为2180。与水蛭素不同，比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的。比伐卢定通过与血栓上游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性结合发挥直接抑制作用，同时凝血酶也可通过酶解比伐卢定使其失活，因此比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆、短暂的，停药后出血风险较小。

药代动力学

比伐卢定可延长正常人血浆活化部分凝血酶原时间(APTT) 、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)，比伐卢定经静脉“弹丸式”注射可在5 min 内达到峰浓度，肾功能正常者其半衰期为25 min（UFH半衰期为60-90min），上述凝血参数可在短期（治疗结束后1-2h）内恢复正常，所以比伐卢定在使用中具有良好的可控性。其清除与肾小球滤过率( GFR) 密切相关,，轻微肾功能损伤不影响其清除, 肾功能中重度损伤(GFR:<60ml/min）的患者其清除率下降约20％, 透析患者下降低约80％，所以肾功能损伤的病人在用药时，应适当减量并监测活化凝血时间(ACT)。既往研究早期的BAT、REPLACE-2、ISAR-REACT-3等众多研究均表明与肝素相比，比伐卢定能够显著降低出血风险，提升PCI围术期安全性。

临床应用

Stone于2007年发表的ACUITY研究，共入选来自17个国家13819名中高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者。随机分为3个非盲治疗组：UFH或LWMH与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）联用组，比伐卢定与GPI联用组以及单用比伐卢定治疗组，主要终点事件包括30天内死亡，心梗及计划外的血运重建和主要出血事件。1年随访结果表明：与UFH与GPI联用组相比，单独应用比伐卢定组出血事件降低47％(3.0％ 比5.7％，P<0.001)，而缺血性事件发生率无差异（7.8％ 比7.3％，P＝0.32），总临床终点（缺血性或严重出血事件的总和）发生率差异显著（10.1％ 比11.7％，P＝0.015）。

2008年HORIZONS-AMI研究是一项前瞻性、开放、多中心的随机研究，纳入3602例急性ST抬高心梗行直接PCI的患者，随机分为UFH与GPI联用组和单用比伐卢定组其研究结果为30 天及1 年的大出血以及不良反应事件均显著降低。2011年HORIZONS-AMI研究公布其3年的随访结果，比伐卢定优势仍然显著（单用比伐卢定比UFH联用GPI组心源性死亡：2.9％比5.1％ ，P =0.001；严重出血：6.9％比10.5％，P =0.0001) 。

尽管众多研究证实了比伐卢定在介入治疗中的有效性和安全性，但是2014年5月Adeel Shahzad等发表的HEAT-PPCI研究结果却对此提出质疑。该研究是一项单中心开放性研究，入选1829例ST段抬高型心梗（STEMI）接受直接PCI的患者，并将其随机分为肝素治疗组和比伐卢定治疗组，两组均在有指征患者中联用GPI，主要疗效和安全终点分别为术后28天MACE事件（包括全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建）和严重出血。研究结果表明：比卢伐定组发生主要终点事件77例，肝素组49例。比伐卢定组MACE发生率显著高于肝素组（8.7％比5.7％，RR 1.52，95％CI 1.1-2.1，P=0.01），两组主要安全性终点发生率无差异（3.5％比3.1％，P=0.59）；比伐卢定组支架内血栓（包括确诊及疑诊者）发生率高于肝素组（3.4％比0.9％，RR 3.91，95％CI 1.6-9.5，P=0.001）。2013年发表的EUROMAX研究入选2198例STEMI行直接PCI的患者，随机分为比伐卢定组和UFH联用GPI组，其结果为比伐卢定能够降低30天内出血事件发生率（2.6％比6.0％，P＜0.001），但却增加急性支架内血栓形成的风险（1.1％比0.2％，P＜0.001）。

当然，在比伐卢定相关众多研究中，也不乏来自中国研究者的声音。2015年3月，由韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究发表于JAMA杂志上，该研究纳入全国82家中心自2012年8月至2013年6月共计2194例急性心肌梗死患者，随机将其分为3组：比伐卢定组、UFH组及UFH联用替罗非班组。主要终点事件包括30天内NACE/MACCE及BARC出血事件，另外的安全终点事件为HIT和支架内血栓形成。其结果表明30天内NACE事件3组有差异（比伐卢定8.8％，UFH13.2％，UFH+替罗非班17％，P＜0.001）MACCE事件、HIT和支架内血栓形成无统计学差异，随访1年结果仍然如此但30天内严重出血发生率显著降低（比伐卢定4.1％，UFH7.5％，UFH+替罗非班12.3％，P＜0.001）。

研究进展

虽然比伐卢定的临床药效存在争议，但是越来越多的临床指南将比伐卢定纳入其中却是不争的事实。2009年美国PCI指南建议将比伐卢定推荐用于STEMI(I类推荐)以及出血风险高的STEMI(Ⅱa类推荐)患者行直接PCI的术中抗凝。2010年欧洲心肌血管重建指南指出：各类ACS患者PCI术中抗凝首选比伐卢定(I类推荐)）。2011年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南建议无论是否应用UFH，比伐卢定都可用于PCI抗凝（IB类推荐）。同时指出，HIT或存在HIT高风险的患者主张应用比伐卢定替代UFH（IB类推荐），这些均说明在非高危患者的PCI术中，比伐卢定可替代UFH和GPI的联合运用。2012 欧洲心脏协会急性冠脉综合症指南指出: 拟行紧急或早期侵入治疗的ACS患者（尤其是出血风险高的患者），比伐卢定联合GPI（必要时），推荐作为UFH联合GPI替代治疗方案(Ⅰ类推荐，B级证据) 。在保守治疗的患者中该抗凝药须用至出院(Ⅰ类推荐，A级证据) 。2014年欧洲心血运重建指南同样建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定(I类推荐)。

在过去的20多年，PCI围术期抗凝已由单独应用肝素到肝素+GPI，发展至如今比伐卢定的出现，进一步拓宽了冠心病PCI手术的指征。每一种新兴药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议，但随着临床研究的深入，相信比伐卢定在冠脉介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。